Riconoscere l’HPP: classificazione delle varie forme di malattia e principali manifestazioni cliniche

da | Ott 5, 2021 | IPOFOSFATASIA

Riconoscere l’HPP: classificazione delle varie forme di malattia e principali manifestazioni cliniche

L’ipofosfatasia (HPP) è una patologia rara ereditaria caratterizzata da un’ampia variabilità clinica, con un coinvolgimento prevalente dei processi di mineralizzazione di ossa e denti [1]. La malattia è causata da mutazioni inattivanti del gene che codifica l’isoenzima fosfatasi alcalina tissutale non-specifica (TNSALP) [2,3], che comportano una riduzione importante dell’attività enzimatica di TNSALP. La severità della patologia è generalmente (ma non esclusivamente) inversamente proporzionale all’età di insorgenza. TNSALP svolge una funzione importante nella regolazione della mineralizzazione di ossa e denti e nel metabolismo della vitamina B6.  La riduzione dell’attività enzimatica di TNSALP produce un aumento delle concentrazioni di substrati fosforilati, quali il pirofosfato inorganico (PPi), il piridossal 5’-fosfato (PLP, la forma circolante più comune di vitamina B6), e la fosfoetanolamina (PEA). Il PPi è un potentissimo inibitore della mineralizzazione ossea, e quindi l’aumento della sua concentrazione è responsabile dell’indebolimento dell’osso. Il PLP deve essere defosforilato dalla fosfatasi alcalina e trasformato in PL per poter attraversare la barriera ematoencefalica. All’interno il PL subisce una nuova fosforilazione e nella forma di PLP svolge importanti funzioni neuroregolatorie.

Le manifestazioni cliniche di HPP sono variabili e spesso non correlano col genotipo. La classificazione della patologia si basa sulla età di insorgenza. In quest’ottica si distinguono una forma perinatale (letale), una neonatale (spesso benigna), una infantile, una giovanile ed una adulta. A queste si aggiungono altre forme specifiche definite da caratteristiche peculiari (odontoipofosfatasia, pseudoipofosfatasia).

In generale, le caratteristiche cliniche sono più gravi nei sottotipi ad insorgenza precoce. I sottotipi ad insorgenza precoce hanno tipicamente una prognosi peggiore a causa di un rischio aumentato di sviluppare complicanze letali come l’insufficienza respiratoria, causata da anomalie della gabbia toracica, e/o convulsioni [4]. La limitata conoscenza della patologia spesso determina un ritardo o una errata diagnosi, e conseguentemente peggiora la prognosi per i pazienti affetti [5,6].

L’HPP perinatale rappresenta la forma più severa di malattia, e si manifesta in utero con una ipomineralizzazione assai pronunciata [7]. La HPP prenatale può essere diagnosticata a partire dal terzo trimestre di gravidanza tramite ecografia di controllo, ma la diagnosi differenziale con forme gravi di osteogenesi imperfetta o displasie ossee non sempre è possibile. Segni clinici caratteristici alla nascita sono il caput membranaceum, e la rizomelia. Può essere presente anche un’epilessia responsiva al trattamento con vitamina B6 [11]. In genere, i pazienti con HPP perinatale muoiono subito dopo la nascita per insufficienza respiratoria dovuta alla ipoplasia polmonare secondaria alle malformazioni della gabbia toracica dovute alla ipomineralizzazione [8,9,10].

La forma di HPP neonatale si manifesta durante i primi 6 mesi di età [3,13]. Il primo segno è rappresentato da un rallentamento della crescita, difficoltà nell’alimentazione, e conseguente calo ponderale. Altri segni che insorgono sono il rachitismo, l’ipotonia muscolare, l’insufficienza respiratoria, e, in qualche caso, convulsioni. L’insufficienza respiratoria rappresenta la complicanza più severa, che può portare a morte a 5 anni fino al 73% dei casi. Altre complicanze secondarie alle deformità progressive del torace sono polmonite, fratture delle costole e tracheomalacia [3]. Seppur più raramente che nella forma perinatale, possono manifestarsi crisi convulsive vitamina B6-responsive [14,15]. Nei bambini che sopravvivono, altre manifestazioni possibili sono una fontanella anteriore ampia che si chiude lentamente [16], anomalie metafisarie, una demineralizzazione progressiva accompagnata da deformità ossee e frequenti fratture patologiche [13,17,18], inarcamento delle gambe e articolazioni allargate simili a quelle che si verificano nel rachitismo [1]. Dal secondo anno di vita è possibile la fusione precoce delle suture craniche (craniosinostosi), che talora comporta un aumento della pressione intracranica. Altre manifestazioni potrebbero essere proptosi, lieve ipertelorismo e brachicefalia [16]. Le alterazioni metaboliche più comuni sono rappresentate da ipercalcemia, ipofosfatemia, bassi livelli di ormone paratiroideo (PTH), ed elevata ipercalciuria che causano vomito ricorrente, nefrocalcinosi e coinvolgimento renale [16,17]. Frequentemente si assiste alla perdita dei denti decidui prima dei 5 anni di vita.

Le manifestazioni tipiche dell’HPP giovanile compaiono dopo i 6 mesi ed entro il 18° anno di vita, con un’espressione clinica particolarmente variabile da lieve a grave [3,19]. Uno dei segni più evidenti che possono portare alla diagnosi di HPP è la perdita dei denti decidui prima dei tre anni [18,20] per difetto di mineralizzazione e aplasia, ipoplasia o displasia del cemento dentale [12,21]. Le principali alterazioni scheletriche durante l’infanzia comprendono una bassa statura, gambe arcuate, un cranio dolicocefalo e una caratteristica alterazione metafisaria di polsi, ginocchia e caviglie (con aree di radiolucenza che sporgono dalle placche di accrescimento delle metafisi) [12,21]. In queste forme è possibile un miglioramento spontaneo degli aspetti radiografici al termine dell’adolescenza con uno sviluppo normale della dentizione permanente. Tuttavia, una recrudescenza sia delle alterazioni dentali, sia della malattia scheletrica con osteomalacia può presentarsi in età adulta [2]. Manifestazioni meno frequenti possono comprendere ipertensione endocranica e danni cerebrali causati dalla craniosinostosi [16]. Ci sono alcuni casi documentati di HPP giovanile in cui si verifica l’osteomielite cronica multifocale ricorrente (CRMO), probabilmente a causa di un edema spinale secondario alla deposizione di cristalli di pirofosfato [22,23]. Infine, nelle forme gravi, sono stati documentati anche casi di ipoacusia, generalmente non presente alla nascita ma con insorgenza più tardiva.

Nell’adulto, l’HPP si manifesta solitamente intorno ai 50 anni [1,24,25,26]. La perdita dei denti in età adulta è una manifestazione comune in questi pazienti [24,25]. Alcuni hanno una anamnesi remota positiva per perdita prematura dei denti decidui o una storia di lieve rachitismo [24,25]. L’esordio dei sintomi è in genere caratterizzato da fratture metatarsali ricorrenti che non guariscono [3,14,25], psudofratture del femore a livello della regione subtrocanterica [27,28]. Altre manifestazioni comuni includono attacchi di artrite (pseudogotta) da deposizione di CPPD, artropatia da pirofosfati [12,29]. Tra le complicanze tipiche di questa forma rientrano la condrocalcinosi, osteoartropatia, fratture vertebrali, facile affaticamento muscolare, ipercalcemia, nefrocalcinosi e insufficienza renale [24,32,33]. Sebbene rari, i sintomi neurologici più prevalenti sono mal di testa e vertigini, disturbi del sonno, cambiamenti nell’andatura, disturbi d’ansia e depressione, neuropatia e perdita dell’udito [30].

Una delle forme peculiari di ipofosfatasia è l’odontoipofosfatasia, la forma più lieve e probabilmente più comune di HPP [19]. Questa forma è caratterizzata principalmente da sintomi dentali con prematura perdita spontanea di uno o più denti senza evidenza di rachitismo o osteomalacia. La perdita dei denti si verifica senza dolore, senza sangue e con la radice del dente intatta, e spazi pulpari allargati e canali radicolari (“shell teeth”), poiché la caratteristica carenza di cemento mineralizzato compromette l’attacco della radice del dente al legamento parodontale [31]. Le manifestazioni orodentali dell’HPP possono comparire a qualsiasi età e in tutte le forme di malattia, sia nei bambini, con la perdita dei denti primari, sia negli adulti, con la perdita precoce dei denti permanenti e talvolta con la malattia parodontale [18].

Infine, la pseudoipofosfatasia è una forma estremamente rara di HPP, in cui i segni clinici, radiografici e biochimici risultano sovrapponibili a quelli dell’HPP infantile, ma l’attività sierica della ALP risulta costantemente normale o aumentata. Il difetto enzimatico sembra coinvolgere una ALP non tessuto specifica, che con i comuni metodi di rilevamento in laboratorio mantiene una normale attività catalitica, ma ha diminuita attività a livello endogeno. In caso di significativo sospetto diagnostico, è possibile procedere al dosaggio di fosfoetanolamina su urine e PLP su sangue, che risulteranno aumentati come nell’HPP classica.

La classificazione sopra riportata dell’HPP può rivelarsi utile come primo approccio alla patologia. Tuttavia, alla luce delle attuali conoscenze sull’evoluzione naturale della malattia e le sue complesse interazioni genotipo-fenotipo, la maggior parte degli autori concorda sul fatto che questa classificazione non riesca a descrivere la complessità derivante dall’ampia variabilità clinica propria dell’HPP. Pertanto, all’interno di un adeguato iter diagnostico, nonostante le diverse classificazioni che vengono via via elaborate, risulta necessario tenere in considerazione che la presentazione e la progressione di una data forma di HPP possono risultare altamente variabili e richiedono un attento lavoro di integrazione dei dati clinici, laboratoristici e strumentali, necessari per la formulazione di una corretta diagnosi differenziale ed il successivo avvio di un piano di gestione e trattamento adeguato per ciascun paziente.

Di seguito viene proposta la lettura di un articolo che approfondisce gli aspetti relativi alle principali manifestazioni cliniche e all’individuazione dei differenti sottotipi di malattia descritti in letteratura. Il riassunto delle informazioni contenute nel presente articolo è schematizzato nella tabella qui sotto riportata (Tabella 1).

  • Villa-Suárez JM, García-Fontana C, Andújar-Vera F, et al. Hypophosphatasia: A Unique Disorder of Bone Mineralization. Int J Mol Sci. 2021;22(9):4303. Published 2021 Apr 21. doi:10.3390/ijms22094303
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33919113/

TABELLA 1: Principali caratteristiche dei vari sottotipi di HPP

Tabella 1 adattata da:

  • Villa-Suárez JM, García-Fontana C, Andújar-Vera F, et al. Hypophosphatasia: A Unique Disorder of Bone Mineralization. Int J Mol Sci. 2021;22(9):4303. Published 2021 Apr 21. doi:10.3390/ijms22094303
  • Bangura A, Wright L, Shuler T. Hypophosphatasia: Current Literature for Pathophysiology, Clinical Manifestations, Diagnosis, and Treatment. 2020 Jun 13;12(6):e8594. doi: 10.7759/cureus.8594. PMID: 32676235; PMCID:PMC7362651.
  • Salles JP. Hypophosphatasia: Biological and Clinical Aspects, Avenues for Therapy. Clin Biochem Rev. 2020 Feb;41(1):13-27. doi: 10.33176/AACB-19-00031. PMID: 32158059; PMCID: PMC7043401.

 

Bibliografia

  1. Linglart, A.; Biosse-Duplan, M. Hypophosphatasia. Osteoporos. Rep. 2016, 14, 95–105.
  2. Mornet, E. Hypophosphatasia. Orphanet J. Rare Dis. 2007, 2, 40.
  3. Whyte, M.P. Hypophosphatasia—Aetiology, nosology, pathogenesis, diagnosis and treatment. Rev. Endocrinol. 2016, 12, 233–246.
  4. Martos-Moreno GÁ, Calzada J, Couce ML, Argente J: Hypophosphatasia: clinical manifestations, diagnostic recommendations and therapeutic options. An Pediatr. 2018, 88:356.e1-356.e11. 10.1016/j.anpede.2017.06.006
  5. Conti F, Ciullini L, Pugliese G: Hypophosphatasia: clinical manifestation and burden of disease in adult patients. Clin Cases Miner Bone Metab. 2017, 14:230-234. 10.11138/ccmbm/2017.14.1.230.
  6. Högler W, Langman C, Silva HGD, et al.: Diagnostic delay is common among patients with hypophosphatasia: initial findings from a longitudinal, prospective, global registry. BMC Musculoskelet Disord. 2019, 20:80. 10.1186/s12891-019-2420-8.
  7. Wenkert, D.; McAlister, W.H.; Coburn, S.P.; Zerega, J.A.; Ryan, L.M.; Ericson, K.L.; Hersh, J.H.; Mumm, S.; Whyte, M.P. Hypophosphatasia: Nonlethal disease despite skeletal presentation in utero (17 new cases and literature review). J. Bone Miner. Res. 2011, 26, 2389–2398.
  8. Castells, L.; Cassanello, P.; Muñiz, F.; de Castro, M.-J.; Couce, M.L. Neonatal lethal hypophosphatasia. Medicine 2018, 97, e13269.
  9. Martos-Moreno, G.A.; Calzada, J.; Couce, M.L.; Argente, J. Hypophosphatasia: Clinical manifestations, diagnostic recommendations and therapeutic options. Anales de Pediatría 2018, 88, 356.e1–356.e11.
  10. Yu, F.; Wang, J.; Xu, X. Lethal perinatal hypophosphatasia caused by a novel compound heterozygous mutation: A case report. BMC Pediatr. 2019, 19, 109.
  11. Whyte, M.P.; Leung, E.; Wilcox, W.R.; Liese, J.; Argente, J.; Martos-Moreno, G.Á.; Reeves, A.; Fujita, K.P.; Moseley, S.; Hofmann, C.; et al. Natural History of Perinatal and Infantile Hypophosphatasia: A Retrospective Study. Pediatr. 2019, 209, 116–124.e4.
  12. Millan, J.L. Mammalian Alkaline Phosphatases: From Biology to Applications in Medicine and Biotechnology; John Wiley & Sons: Hoboken, NJ, USA, 2006; p. 337.
  13. Genetics of Bone Biology and Skeletal Disease–1st Edition. Available online: https://www.elsevier.com/books/genetics-of-bone_biology-and-skeletal-disease/thakker/978-0-12-387829-8 (accessed on 9 March 2021).
  14. Millán, J.L.; Whyte, M.P. Alkaline Phosphatase and Hypophosphatasia. Tissue Int. 2016, 98, 398–416.
  15. Baumgartner-Sigl, S.; Haberlandt, E.; Mumm, S.; Scholl-Bürgi, S.; Sergi, C.; Ryan, L.; Ericson, K.L.; Whyte, M.P.; Högler, W. Pyridoxine-responsive seizures as the first symptom of infantile hypophosphatasia caused by two novel missense mutations (c.677T>C, p.M226T; c.1112C>T, p.T371I) of the tissue-nonspecific alkaline phosphatase gene. Bone 2007, 40, 1655–1661.
  16. Collmann, H.; Mornet, E.; Gattenlöhner, S.; Beck, C.; Girschick, H. Neurosurgical aspects of childhood hypophosphatasia. Child’s Nerv. Syst. 2008, 25, 217–223.
  17. Whyte, M.P.; Greenberg, C.R.; Salman, N.J.; Bober, M.B.; McAlister, W.H.; Wenkert, D.; Van Sickle, B.J.; Simmons, J.H.; Edgar, T.S.; Bauer, M.L.; et al. Enzyme-Replacement Therapy in Life-Threatening Hypophosphatasia. New Engl. J. Med. 2012, 366, 904–913.
  18. Bloch-Zupan, A. Hypophosphatasia: Diagnosis and clinical signs—A dental surgeon perspective. Int. J. Paediatr. Dent. 2016, 26, 426–438.
  19. Whyte, M.P.; Zhang, F.; Wenkert, D.; McAlister, W.H.; Mack, K.E.; Benigno, M.C.; Coburn, S.P.; Wagy, S.; Griffin, D.M.; Ericson, K.L.; et al. Hypophosphatasia: Validation and expansion of the clinical nosology for children from 25years experience with 173 pediatric patients. Bone 2015, 75, 229–239.
  20. Reibel, A.; Manière, M.-C.; Clauss, F.; Droz, D.; Alembik, Y.; Mornet, E.; Bloch-Zupan, A. Orodental phenotype and genotype findings in all subtypes of hypophosphatasia. Orphanet J. Rare Dis. 2009, 4, 6.
  21. Bos, T.V.D.; Handoko, G.; Niehof, A.; Ryan, L.; Coburn, S.; Whyte, M.; Beertsen, W. Cementum and Dentin in Hypophosphatasia. J. Dent. Res. 2005, 84, 1021–1025
  22. Girschick, H.J.; Mornet, E.; Beer, M.; Warmuth-Metz, M.; Schneider, P. Chronic multifocal non-bacterial osteomyelitis in hypophosphatasia mimicking malignancy. BMC Pediatr. 2007, 7, 3.
  23. Whyte, M.P.; Wenkert, D.; McAlister, W.H.; Mughal, M.Z.; Freemont, A.J.; Whitehouse, R.; Baildam, E.M.; Coburn, S.P.; Ryan, L.M.; Mumm, S. Chronic Recurrent Multifocal Osteomyelitis Mimicked in Childhood Hypophosphatasia*. J. Bone Miner. Res. 2009, 24, 1493–1505.
  24. Berkseth, K.E.; Tebben, P.J.; Drake, M.T.; Hefferan, T.E.; Jewison, D.E.; Wermers, R.A. Clinical spectrum of hypophosphatasia diagnosed in adults. Bone 2013, 54, 21–27
  25. Whyte, M.P.; Teitelbaum, S.L.; Murphy, W.A.; Bergfeld, M.A.; Avioli, L.V. Adult hypophosphatasia. Clinical, laboratory, and genetic investigation of a large kindred with review of the literature. Baltim. 1979, 58, 329–347.
  26. Sutton, R.A.L.; Mumm, S.; Coburn, S.P.; Ericson, K.L.; Whyte, M.P. “Atypical femoral fractures” during bisphosphonate exposure in adult hypophosphatasia. J. Bone Miner. Res. 2012, 27, 987–994.
  27. Coe, J.D.; Murphy, W.A.; Whyte, M.P. Management of femoral fractures and pseudofractures in adult hypophosphatasia. Bone Joint Surg. Am. 1986, 68, 981–990. [CrossRef] [PubMed]
  28. Whyte, M.P. Atypical Femoral Fractures, Bisphosphonates, and Adult Hypophosphatasia. Bone Miner. Res. 2009, 24, 1132–1134.
  29. Whyte, M.P.; Murphy, W.A.; Fallon, M.D. Adult hypophosphatasia with chondrocalcinosis and arthropathy. Am. J. Med. 1982, 72, 631–641
  30. Colazo, J.; Hu, J.; Dahir, K.; Simmons, J. Neurological symptoms in Hypophosphatasia. Osteoporos. Int. 2019, 30, 469–480.
  31. Lundgren, T.; Westphal, O.; Bolme, P.; Modéer, T.; Norén, J.G. Retrospective study of children with hypophosphatasia with reference to dental changes. Eur. J. Oral Sci. 1991, 99, 357–364.
  32. Bianchi, M.L. Hypophosphatasia: An overview of the disease and its treatment. Int. 2015, 26, 2743–2757

Whyte, M.P.; Leelawattana, R.; Reinus, W.R.; Yang, C.; Mumm, S.; Veis, D. Acute Severe Hypercalcemia After Traumatic Fractures and Immobilization in Hypophosphatasia Complicated by Chronic Renal Failure. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2013, 98, 4606–4612.