RACHITISMO IPOFOSFATEMICO X-LINKED: ORIENTARSI NELLA DIAGNOSI DIFFERENZIALE
Il rachitismo ipofosfatemico X-linked (XLH) rappresenta la forma più comune di rachitismo ipofosfatemico su base ereditaria ed è causato da mutazioni inattivanti a carico del gene PHEX.
Il rachitismo è una patologia tipica dell’età evolutiva che si caratterizza per una ridotta mineralizzazione del tessuto osseo in accrescimento. Le forme più comuni sono dovute alla carenza di vitamina D, ma ne esistono anche di più rare, che riconoscono un substrato genetico. A questa seconda categoria appartengono i rachitismi ipofosfatemici, caratterizzati da ridotti livelli plasmatici di fosfato, conseguenti ad un’elevata perdita di fosforo a livello renale. Tra questi ultimi, l’XLH rappresenta la forma più comune.
Trattandosi di una patologia rara, la diagnosi di XLH e il trattamento specifico sono frequentemente ritardati, con conseguenze dannose sugli outcome clinici dei pazienti [1].
La diagnosi di XLH viene fatta sulla base del quadro clinico, delle analisi del sangue e delle urine e sull’esito degli esami radiografici. Il sospetto diagnostico viene poi confermato grazie alle tecniche di analisi molecolare. Tuttavia, non è infrequente che la diagnosi di XLH rimanga misconosciuta o che venga scambiata per un rachitismo da carenza da vitamina D.
L’esordio della patologia, in genere, avviene tra il primo e il secondo anno di età con manifestazioni cliniche che sono simili al quadro clinico del rachitismo da carenza di vitamina D. I principali segni e sintomi d’esordio includono la bassa statura, la deambulazione tardiva, il dolore osseo e articolare, la tendenza alle deformità ossee e l’incurvamento degli arti inferiori con i caratteristici quadri di varismo o valgismo di femori e tibie; altre manifestazioni cliniche comuni sono la craniosinostosi che normalmente comporta una fusione prematura delle suture craniche, tale da determinare una conformazione dolicocefalica del cranio a indice cefalico ridotto, malformazione di Chiari tipo I, presente nel 25-50% dei bambini con XLH, e alterazioni dentarie, tra cui infezioni endodontiche spontanee e frequenti ascessi dentali. Più rare e più tardive nell’esordio sono le alterazioni dell’udito, quali tinnito episodico, vertigini e sordità [1].
Dal punto di vista biochimico si riscontrano ipofosfatemia, fosfaturia elevata, ridotti valori di TmPO4/GFR (trasporto tubulare massimo del fosfato normalizzato per la frazione di filtrazione glomerulare), normocalcemia, valori di fosfatasi alcalina aumentati e livelli di paratormone nella norma o lievemente aumentati. I valori di 25-idrossivitamina D appaiono in genere normali, mentre quelli di 1,25-diidrossivitamina D risultano ridotti o inappropriatamente normali per l’ipofosfatemia. Infine, i livelli di FGF23 possono essere elevati o inappropriatamente normali per l’ipofosfatemia.
Le alterazioni radiografiche più tipiche si riscontrano a livello della tibia, femore distale e articolazioni radio-ulnari. In corrispondenza della piastra di accrescimento si osservano perdita di definizione, allargamento e alterazioni nella zona di calcificazione provvisoria. L’osso appare corto, con ossa lunghe, tozze e grossolana trabecolatura scheletrica assiale [3].
L’analisi genetica per stabilire la mutazione inattivante del gene PHEX può confermare la diagnosi di XLH. Nei pazienti con una storia familiare negativa di XLH (circa un terzo), si raccomanda di eseguire l’analisi mutazionale del gene PHEX, che può fornire una conferma negativa o positiva in circa il 70-90% dei casi [1]. Se l’analisi genetica non è disponibile, livelli plasmatici elevati di FGF23 e/o un’anamnesi familiare positiva per XHL possono essere utilizzati per sostenere la diagnosi [2].
Ad oggi, la diagnosi di XLH rimane ancora spesso misconosciuta o viene confusa con altre forme di rachitismo più diffuse nella popolazione pediatrica. Una diagnosi di XLH dovrebbe essere considerata in presenza di segni clinici e/o radiologici di rachitismo, laddove si riscontri una velocità di crescita ridotta e ipofosfatemia associata a perdita renale di fosfato, in assenza di deficit carenziale di vitamina D o calcio (vedi Tabella 1. per la diagnosi differenziale tra XLH e rachitismo carenziale sulla base di marcatori biochimici).
La conoscenza delle diverse forme di rachitismo e delle rispettive caratteristiche cliniche e di laboratorio è essenziale per una diagnosi rapida e una gestione corretta della patologia. A tal proposito proponiamo la lettura di un articolo che si pone come obiettivo quello di analizzare gli aspetti epidemiologici, patogenetici, clinici e terapeutici delle diverse forme di rachitismo, proponendo un algoritmo diagnostico utile ad orientare il clinico nella diagnosi differenziale di XLH, distinguendo le principali caratteristiche di questa patologia da quelle più comuni che potrebbero ritardare la corretta diagnosi.
- Gentile C, Chiarelli F. Rickets in Children: An Update. Biomedicines. 2021;9(7):738. Published 2021 Jun 27.
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8301330/
Tabella 1.
DIAGNOSI DIFFERENZIALE DI XLH SULLA BASE DI MARCATORI BIOCHIMICI
| Parametri di laboratorio | XLH | Rachitismo carenziale |
|---|---|---|
| ALP |  |
|
| Calcio sierico | Normale |  |
| PTH | Normale o |
|
| 1,25(OH)2D | o normale |
|
| 25(OH)D Normale | Normale | |
| FGF23 | |
o normale |
Livello elevato Livello molto elevato Livello ridotto
*Rachitismo carenziale=deficit di vitamina D/calcio; 1,25(OH)2D=1,25 diidrossi vitamina D (calcitriolo); 25(OH)D=25 idrossivitamina D (calcidiolo); ALP=fosfatasi alcalina; FGF23=fattore di crescita dei fibroblasti 23; PTH=ormone paratiroideo; XLH=ipofosfatemia X-linked.
[Rielaborazione grafica da Rif. 4, 5-9]
Bibliografia
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