RACHITISMO IPOFOSFATEMICO LEGATO ALL’X

da | Mar 15, 2022 | IPOFOSFATEMIA X-LINKED

RACHITISMO IPOFOSFATEMICO LEGATO ALL’X: il coinvolgimento multiorgano del disordine e l’importanza di un approccio multidisciplinare

 

Il rachitismo ipofosfatemico legato all’X (XLH) è la forma ereditaria più comune di rachitismo ed è causato da un’alterata regolazione del fattore di crescita dei fibroblasti (FGF23), secondaria a una mutazione del gene PHEX. I principali segni biochimici che vengono riscontrati nei pazienti affetti da XLH sono rappresentati da ipofosfatemia associata a perdita renale di fosfato, in presenza di normali livelli sierici di calcio, di ormone paratiroideo e di 25(OH) vitamina D. Da un punto di vista clinico, i pazienti con XLH presentano rachitismo e osteomalacia, gravi deformità degli arti inferiori con associati dolore osseo e muscolare. Sebbene sia maggiormente conosciuta come un disturbo che colpisce primariamente lo scheletro, tuttavia XLH è una patologia caratterizzata da un più ampio coinvolgimento multisistemico e in quanto tale impone un approccio che sia globale e che si avvalga del contributo integrato di molteplici specialisti.

La diagnosi di XLH viene generalmente formulata da un pediatra o da un endocrinologo pediatrico. Ciononostante, spesso i primi segni clinici possono indurre i pazienti a rivolgersi inizialmente ad un chirurgo ortopedico o ad un nefrologo. Una volta formulata la diagnosi, è importante individuare un medico coordinatore, in genere un endocrinologo o un nefrologo pediatrico, che abbia in carico la gestione globale dei pazienti con XLH. Il ruolo del coordinatore, oltre a offrire supporto ai pazienti e alle loro famiglie, consiste principalmente nel monitorare l’efficacia del trattamento, prevenire l’insorgenza di effetti collaterali e consultare altri specialisti sulla base delle complicanze via via osservate.

In aggiunta alle manifestazioni cliniche più tipicamente ossee che caratterizzano la patologia, nei pazienti con XLH non sono infrequenti gravi complicanze a carico di altri sistemi e apparati, legate alla malattia stessa o al verificarsi di effetti collaterali determinati dal trattamento convenzionale. Le principali alterazioni che vengono più frequentemente riscontrare riguardano turbe endocrinologiche, disturbi a carico del rene, craniosinostosi, lesioni dentali e parodontali ricorrenti, deformità muscolo-scheletriche progressive e perdita dell’udito.  Pertanto, una gestione globale e multidisciplinare dei pazienti con XLH viene fortemente raccomandata fin dalla diagnosi.

Tra le principali alterazioni endocrinologiche viene spesso riscontrato lo sviluppo di obesità, probabilmente associato alla compromissione del metabolismo del glucosio e dei lipidi, o secondario alle complicazioni reumatologiche e ossee croniche che diminuiscono la propensione dei pazienti all’esercizio fisico. Inoltre, il trattamento convenzionale a lungo termine con metaboliti attivi della vitamina D e sali di fosfato inorganici orali può causare alterazioni del sistema endocrino come iperparatiroidismo secondario o terziario. L’iperparatiroidismo secondario è dovuto a un’insufficiente sostituzione con metaboliti attivi della vitamina D o a una dose eccessiva di sali di fosfato inorganici, e richiede un’ottimizzazione del trattamento (1, 2, 3). L’iperparatiroidismo terziario rappresenta invece una complicanza grave del trattamento convenzionale ed è generalmente irreversibile; può richiedere una paratiroidectomia totale per controllare l’ipercalcemia (4,5).

Tra le complicanze renali, il trattamento convenzionale con fosfato orale e metaboliti attivi della vitamina D può esporre i pazienti con XLH alla comparsa di nefrocalcinosi (nel 30-70% dei pazienti pediatrici (1, 6, 7, 8, 9) ) e successivamente di nefrolitiasi. È stata dimostrata una relazione diretta tra la dose giornaliera di sali di fosfato inorganici e il rischio di complicazioni renali (6, 7, 9). La valutazione periodica del parenchima renale risulta quindi obbligatoria. Le recenti linee guida raccomandano una valutazione ultrasonografica ogni due anni nei pazienti senza segni di nefrocalcinosi, e ogni anno nei pazienti con malattia renale o ipercalciuria persistente.

La craniosinostosi dovuta ad un’alterata fusione delle ossa craniche può verificarsi precocemente nei pazienti con XLH. I segni clinici associati alla craniosinostosi comprendono l’aumento della pressione intracranica con cefalea, vomito, papilledema, strabismo o fontanella anteriore pulsante. Inoltre, la proptosi e l’elevazione della testa del nervo ottico possono essere complicazioni oculari della craniosinostosi (10, 11, 12). Pur trattandosi di una complicanza comune, osservata in circa un terzo dei pazienti con ipofosfatemia, solo una minoranza dei pazienti richiede un intervento chirurgico di correzione (13).

Circa due terzi dei pazienti con XLH presentano lesioni dentali e parodontali che interessano sia i denti decidui che permanenti (1, 7, 14), spesso causate da una mineralizzazione anomala della dentina con formazione di ascessi dentali spontanei (15, 16, 17, 18). Pertanto, viene consigliato di eseguire l’esame dentale almeno due volte l’anno nei pazienti con XLH (7).

Inoltre, un regolare follow-up ortopedico è raccomandato nei pazienti con XLH. Nonostante il trattamento medico precoce sia essenziale, in molti pazienti non risulta, tuttavia, in grado di arrestare la progressione delle deformità scheletriche degli arti inferiori. Tali alterazioni sono solitamente associate ad un’andatura ondeggiante, a ridotte capacità motorie, a dolore osteoarticolare e a processi di degenerazione articolare precoce (1, 6, 7, 8). Le deformità scheletriche che persistono nonostante il trattamento medico ottimizzato e/o la presenza di sintomi che compromettono una piena funzionalità osteoarticolare, dovrebbero essere considerati per il trattamento chirurgico (7), riservato, questo, ai soli pazienti in cui il trattamento convenzionale è stato massimizzato per almeno un anno (7).

Nei pazienti con XLH sottoposti a chirurgia ortopedica viene consigliato di sottoporsi ad un successivo trattamento fisioterapico (1, 7, 19). Sono suggerite attività personalizzate finalizzate a ridurre il dolore osteoarticolare e muscolare così da ridurre la limitazione funzionale al movimento e migliorare la qualità di vita dei pazienti con XLH. Il dolore osteoarticolare è molto diffuso tra gli adulti (97%) e i bambini (65%-80%) con XLH (6, 20), così come il dolore muscolare che viene riportato nel 63% dei pazienti adulti e nel 60% dei bambini (20) e che richiede un trattamento antalgico specifico e spesso personalizzato.

Infine, tra le complicanze più rare osservate in età pediatrica rientra la perdita dell’udito (21, 22). Nel caso si sospettino deficit uditivi, viene raccomandato il test dell’udito dall’età di 8 anni nei pazienti pediatrici con XLH (7). Il trattamento di tale complicanza comprende l’utilizzo di apparecchi acustici, la prevenzione dell’esposizione al rumore e a farmaci ototossici (7).

La complessità del quadro clinico dell’XLH, le manifestazioni a carico del sistema osteoarticolare e il coinvolgimento sistemico causato dalla patologia stessa o secondario al trattamento medico o chirurgico della malattia, rendono ragione della necessità di un approccio che non sia settoriale bensì globale e multidisciplinare fin dalla diagnosi di malattia. Infatti, in considerazione della natura multisistemica del disturbo, le più recenti linee guida raccomandano il supporto da parte di un team di specialisti ed esperti di varie discipline mediche al fine di ottimizzarne il percorso terapeutico-assistenziale e ridurre il grave impatto che la patologia esercita sulla qualità di vita dei pazienti affetti da XLH.

Si consiglia la lettura del lavoro, di seguito citato, che approfondisce gli aspetti  qui solo brevemente riportati, in merito alla natura multisistemica del disturbo e all’importanza di adottare un approccio multidisciplinare alla patologia.

  • Baroncelli GI, Mora S. X-Linked Hypophosphatemic Rickets: Multisystemic Disorder in Children Requiring Multidisciplinary Management. Front Endocrinol (Lausanne). 2021;12:688309. Published 2021 Aug 6. doi:10.3389/fendo.2021.688309

 

Bibliografia

  1. Linglart A, Biosse-Duplan M, Briot K, Chaussain C, Esterle L, Guillaume-Czitromet S, et al. . Therapeutic Management of Hypophosphatemic Rickets From Infancy to Adulthood. Endocr Connect (2014) 3:R13–30. 10.1530/EC-13-0103
  2. Schmitt CP, Mehls O. The Enigma of Hyperparathyroidism in Hypophosphatemic Rickets. Pediatr Nephrol (2004) 19:473–7. 10.1007/s00467-004-1443-y
  3. DeLacey S, Liu Z, Broyles A, El-Azab SA, Guandique CF, James BC, et al. . Hyperparathyroidism and Parathyroidectomy in X-Linked Hypophosphatemia Patients. Bone (2019) 127:386–92. 10.1016/j.bone.2019.06.025
  4. Makitie O, Kooh SW, Sochett E. Prolonged High-Dose Phosphate Treatment: A Risk Factor for Tertiary Hyperparathyroidism in X-Linked Hypophosphatemic Rickets. Clin Endocrinol (2003) 58:163–8. 10.1046/j.1365-2265.2003.01685.x
  5. Rivkees SA, el-Hajj-Fuleihan G, Brown EM, Crawford JD. Tertiary Hyperparathyroidism During High Phosphate Therapy of Familial Hypophosphatemic Rickets. J Clin Endocrinol Metab (1992) 75:1514–8. 10.1210/jcem.75.6.1464657
  6. Emma F, Cappa M, Antoniazzi F, Bianchi ML, Chiodini I, Vainicher CE, et al. . X-Linked Hypophosphatemic Rickets: An Italian Experts’ Opinion Survey. Ital J Pediatr (2019) 45:67. 10.1186/s13052-019-0654-6
  7. Haffner D, Emma F, Eastwood DM, Duplan MB, Bacchetta J, Schnabel D, et al. . Clinical Practice Recommendations for the Diagnosis and Management of X-Linked Hypophosphataemia. Nat Rev Nephrol (2019) 15:435–55. 10.1038/s41581-019-0152-5
  8. Carpenter TO, Imel EA, Holm IA, Jan de Beur SM, Insogna KL. A Clinician’s Guide to X-Linked Hypophosphatemia. J Bone Miner Res (2011) 26:1381–8. 10.1002/jbmr.340
  9. Colares Neto GP, Ide Yamauchi F, Hueb Baroni R, de Andrade Bianchi M, Cavalanti Gomes A, Chammas MC, et al. . Nephrocalcinosis and Nephrolithiasis in X-Linked Hypophosphatemic Rickets: Diagnostic Imaging and Risk Factors. J Endocr Soc (2019) 3:1053–61. 10.1210/js.2018-00338
  10. Vega RA, Opalak C, Harshbarger RJ, Fearon JA, Ritter AM, Collins JJ, et al. . Hypophosphatemic Rickets and Craniosynostosis: A Multicenter Case Series. J Neurosurg Pediatr (2016) 17:694–700. 10.3171/2015.10.PEDS15273
  11. Jaszczuk P, Rogers GF, Guzman R, Proctor MR. X-Linked Hypophosphatemic Rickets and Sagittal Craniosynostosis: Three Patients Requiring Operative Cranial Expansion: Case Series and Literature Review. Childs Nerv Syst (2016) 32:887–91. 10.1007/s00381-015-2934-9
  12. Vakharia JD, Matlock K, Taylor HO, Backeljauw PF, Swartz Topor L. Craniosynostosis as the Presenting Feature of X-Linked Hypophosphatemic Rickets. Pediatrics (2018) 141:e20172522. 10.1542/peds.2017-2522
  13. Reilly BJ, Leeming JM, Fraser D. Craniosynostosis in the Rachitic Spectrum. J Pediatr (1964) 64:396–405. 10.1016/s0022-3476(64)80192-x
  14. Baroncelli GI, Zampollo E, Manca M, Toschi B, Bertelloni, Micheluci A, et al. . Pulp Chamber Features, Prevalence of Abscesses, Disease Severity, and PHEX Mutation in X-Linked Hypophosphatemic Rickets. J Bone Miner Metab (2021) 39:212–23. 10.1007/s00774-020-01136-8
  15. Chaussain-Miller C, Sinding C, Wolikow M, Lasfargues JJ, Godeau G, Garabedian M. Dental Abnormalities in Patients With Familial Hypophosphatemic Vitamin D-Resistant Rickets: Prevention by Early Treatment With 1-Hydroxyvitamin D. J Pediatr (2003) 142:324–31. 10.1067/mpd.2003.119
  16. Chaussain-Miller C, Sinding C, Septier D, Wolikow M, Goldberg M, Garabedian M. Dentin Structure in Familial Hypophosphatemic Rickets: Benefits of Vitamin D and Phosphate Treatment. Oral Dis (2007) 13:482–9. 10.1016/j.metabol.2019.03.009
  17. Boukpessi T, Septier D, Bagga S, Garabedian M, Goldberg M, Chaussain-Miller C. Dentin Alteration of Deciduous Teeth in Human Hypophosphatemic Rickets. Calcif Tissue Int (2006) 79:294–300. 10.1007/s00223-006-0182-4
  18. Cremonesi I, Nucci C, D’Alessandro G, Alkhamis N, Marchionni S. Piana G. X-Linked Hypophosphatemic Rickets: Enamel Abnormalities and Oral Clinical Findings. Scanning (2014) 36:456–61. 10.1002/sca.21141
  19. Raimann A, Mindler GT, Kocijan R, Bekes K, Zwerina J, Haeusler G, et al. . Multidisciplinary Patient Care in X-Linked Hypophosphatemic Rickets: One Challenge, Many Perspectives. Wien Med Wochenschr (2020) 170:116–23. 10.1007/s10354-019-00732-2
  20. Skrinar A, Dvorak-Ewell M, Evins A, Macica C, Linglart A, Imel EA, et al. . The Lifelong Impact of X-Linked Hypophosphatemia: Results From a Burden of Disease Survey. J Endocr Soc (2019) 3:1321–34. 10.1210/js.2018-00365
  21. Davies M, Kane R, Valentine J. Impaired Hearing in X-Linked Hypophosphataemic (Vitamin-D-Resistant) Osteomalacia. Ann Int Med (1984) 100:230–2. 10.7326/0003-4819-100-2-230
    22. Fishman G, Miller-Hansen D, Jacobsen C, Singhal VK, Alon US. Hearing Impairment in Familial X-Linked Hypophosphatemic Rickets. Eur J Pediatr (2004) 163:622–3.  10.1007/s00431-004-1504-z