Osteogenesi imperfetta: il percorso diagnostico e la diagnosi differenziale

Osteogenesi imperfetta: il percorso diagnostico e la diagnosi differenziale

L’osteogenesi imperfetta comprende un gruppo eterogeneo di disturbi ereditari del tessuto connettivo. Nonostante storicamente sia sempre stata considerata un disordine autosomico dominante del collagene di tipo I, nell’ultimo decennio, il paradigma dell’OI ha subito un cambiamento importante con l’identificazione di forme autosomiche recessive causate da geni coinvolti nella biosintesi del collagene e nella modulazione della funzione degli osteoblasti [1,2].

La diagnosi di OI, indipendentemente dall’eziologia, richiede un’attenta valutazione clinica, incentrata sulle principali manifestazioni d’esordio della patologia che coinvolgono principalmente il sistema muscolo-scheletrico.

La caratteristica principale dell’OI è rappresentata da una ridotta densità ossea, causa di aumentata fragilità delle ossa, che vanno maggiormente incontro a deformità e fratture ricorrenti [3,4]. Tali fratture possono verificarsi in qualsiasi fase della vita nei pazienti con OI, con una maggior prevalenza durante l’infanzia. In letteratura, sono descritte le principali caratteristiche delle fratture nei soggetti con OI, che aiuterebbero a caratterizzare il disturbo clinicamente e radiologicamente [7], rappresentando un modello utile per l’identificazione dei casi e la diagnosi di OI [2,5,6]. Tuttavia, l’ampia variabilità fenotipica e l’evidenza che le caratteristiche cliniche osservate negli individui con OI possono essere osservate anche in altri disturbi genetici e metabolici [6], rendono spesso difficile il raggiungimento di una corretta diagnosi. Il test genetico rappresenta uno strumento utile e fornisce una migliore comprensione del disturbo, ma non è spesso disponibile come test di routine in molti centri di trattamento.  Di conseguenza, è cruciale per coloro i quali offrono assistenza alla popolazione pediatrica, conoscere le più importanti caratteristiche cliniche di esordio dell’OI, oltre che i principali strumenti utili alla sua diagnosi.

Qualsiasi iter diagnostico ha inizio da un sospetto clinico che si avvale dello studio dei segni e sintomi di presentazione della malattia. Da un punto di vista clinico, la caratteristica distintiva dell’OI è rappresentata dall’aumentata fragilità ossea, con una tendenza a fratturarsi in seguito a traumi anche minimi. Nelle forme più severe la fragilità si accompagna anche ad una marcata deformità delle ossa che sono causa, negli individui affetti, di disabilità fisiche significative. Altre frequenti manifestazioni cliniche associate comprendono: bassa statura, macrocefalia, sclere azzurre/grigie, dentinogenesi imperfetta, scoliosi e deformazioni a carico della gabbia toracica, perdita dell’udito e complicazioni neurologiche e polmonari [8].

La valutazione iniziale dovrebbe avvalersi, inoltre, di un’accurata anamnesi familiare, indirizzata ad indagare la presenza nei genitori di una storia di fratture frequenti, caratteristiche antropometriche dei famigliari, segni e sintomi caratteristici della patologia.

L’esame radiografico consiste in un’indagine scheletrica selettiva. Le principali caratteristiche radiografiche dell’OI sono rappresentate da osteopenia, fratture ossee e deformità ossee. Le immagini antero-posteriori e laterali delle ossa lunghe consentono di rilevare la presenza di osteoporosi, deformità quali inarcamento degli arti, segni di fratture in via di guarigione, metafisi ossee e le zone di accrescimento osseo. Lo studio radiografico della colonna vertebrale viene eseguito per valutare la presenza di scoliosi e di compressioni vertebrali. La rizomelia è generalmente suggestiva delle forme recessive di OI. Inoltre, immagini radiografiche del cranio consentono di rilevare la presenza di ossa wormiane [8]. Lo studio della densità minerale ossea risulta, infine, essenziale ai fini di una valutazione quantitativa del grado di demineralizzazione scheletrica.

Nonostante le caratteristiche cliniche dell’OI siano ormai ben definite, molte delle manifestazioni più tipiche non sono tuttavia esclusive di OI, in quanto possono essere presenti anche in altri disturbi. Ad esempio, la colorazione azzurra delle sclere è riportata anche in bambini sani, in individui con carenza di ferro e in altre sindromi, tra cui Loeys-Dietz, De Barsy, Marshall-Smith e Russel-Silver [6, 9-16]. Inoltre, è anche un segno clinico descritto in casi di alcaptonuria e nella sindrome della cornea fragile [17,18]. Le ossa wormiane, comunemente presenti nell’OI, possono anche essere osservate nella popolazione pediatrica normale e in altre condizioni come disostosi cleidocranica, picnodisostosi, idrocefalo, ipotiroidismo congenito e sindrome di Down [9,20].

In linea generale, si può affermare che la diagnosi differenziale varia in relazione alla gravità dell’OI e all’età del paziente. Per fornire un esempio, l’OI di tipo III può dover essere distinto dall’ipofosfatasia infantile, che si presenta con grave osteoporosi e micromelia e si caratterizza per aumentati livelli di pirofosfato inorganico e riduzione della fosfatasi alcalina, che appare invece normale o aumentata nell’OI [8].  Tra le altre condizioni che si presentano con un aumentato rischio di fratture e che assomigliano all’OI con sovrapposizione di caratteristiche cliniche, rientrano la malattia metabolica ossea della prematurità, l’osteoporosi giovanile idiopatica, la sindrome di Ehlers-Danlos, l’ipofosfatasia, l’iperfosfatasia idiopatica, la sindrome osteoporosi-pseudoglioma, la carenza di vitamina D e calcio. Inoltre, devono essere prese in considerazione ed escluse le cause secondarie di osteoporosi, comprese le carenze ormonali, l’osteoporosi indotta da glucocorticoidi e la leucemia linfoblastica acuta [6,7].

La principale diagnosi differenziale con i tipi I e IV di OI, invece, è rappresentata dal trauma non accidentale (NAI) [20]. Le fratture derivanti dal NAI si verificano in 24/10.000 bambini sotto i 3 anni di età, mentre la prevalenza di OI è 1/10.000-20.000 [21].  L’OI, sebbene sia una patologia ben più rara, dovrebbe essere sospettata in tutti i bambini che presentano un aumento della fragilità ossea, e confermata successivamente sulla base delle informazioni anamnestiche, dell’esame fisico, della radiografia e, in alcuni casi, di indagini complementari come la densitometria ossea, test biochimici o sequenziamento del DNA. Sulle radiografie, l’OI non ha caratteristiche patognomoniche, ma alcune di esse possono essere suggestive della diagnosi e orientare il clinico nella differenziazione con altre patologie, oltre che con i casi di abuso fisico infantile.  Di seguito viene riportata una tabella in cui vengono illustrate le principali manifestazioni radiografiche dell’OI e delineati i modelli specifici che aiutano a differenziare l’OI dalla NAI quando necessario [22].

Al fine di approfondire ulteriormente gli aspetti relativi alla diagnosi differenziale dell’OI, proponiamo la lettura di due articoli che riportano i risultati di due studi retrospettivi che hanno esaminato i dati clinici di popolazioni pediatriche con diagnosi di OI al fine di identificarne le principali caratteristiche cliniche e differenziarIa da altri disturbi similmente caratterizzati dalla presenza di fragilità ossea, oltre che fornire un modello di fratture tipiche causate dall’OI, per facilitare ulteriormente l’iter diagnostico. Infine, un ulteriore utile approfondimento viene proposto attraverso la revisione di van DijK e colleghi. Gli autori riassumono nel lavoro, che viene di seguito citato, i principali aspetti che caratterizzano la patologia, fornendo pratici esempi clinici, utili a individuare le principali manifestazioni cliniche e radiografiche di OI.

• Greeley CS, Donaruma-Kwoh M, Vettimattam M, Lobo C, Williard C, Mazur L. Fractures at diagnosis in infants and children with osteogenesis imperfecta. J Pediatr Orthop. 2013;33(1):32-36. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23232376/
• Brizola E, Zambrano MB, Pinheiro BS, Vanz AP, Félix TM. CLINICAL FEATURES AND PATTERN OF FRACTURES AT THE TIME OF DIAGNOSIS OF OSTEOGENESIS IMPERFECTA IN CHILDREN. Rev Paul Pediatr. 2017 Apr-Jun;35(2):171-177. https://www.scielo.br/j/rpp/a/LMrg5xkY6qmd9BxLhWgZznS/?lang=en
• van Dijk FS, Cobben JM, Kariminejad A, et al. Osteogenesis Imperfecta: A Review with Clinical Examples. Mol Syndromol. 2011;2(1):1-20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22570641/

Tabella 1. Principali segni radiografici presenti nei bambini con diagnosi di OI e/o NAI.

OI: osteogenesi imperfetta; NAI: lesioni non accidentali; BP: bifosfonati.

[Rielaborazione grafica da Renaud A, Radiographic features of osteogenesis imperfecta. Insights Imaging. 2013.]

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