OSTEOGENESI IMPERFETTA: comprenderne la variabilità genetica e fenotipica per raggiungere una diagnosi specifica e nuovi approcci terapeutici

da | Ott 5, 2021 | OSTEOGENESI IMPERFETTA

OSTEOGENESI IMPERFETTA: comprenderne la variabilità genetica e fenotipica per raggiungere una diagnosi specifica e nuovi approcci terapeutici

L’osteogenesi imperfetta (OI) è un gruppo fenotipicamente e geneticamente eterogeneo di displasie scheletriche caratterizzate principalmente da fragilità ossea e deformità dello scheletro. L’incidenza della patologia è stimata da 1:10.000 a 1:20.000 nati (1). Le principali caratteristiche cliniche della patologia sono rappresentate da un’aumentata suscettibilità a fratture ricorrenti, specie nell’età infantile, deformità delle ossa lunghe, anomalie del distretto cranio-cervicale, compressioni vertebrali e deficit di crescita (1,2). Trattandosi, tuttavia, di un disordine sistemico del tessuto connettivo, manifestazioni extra-scheletriche possono verificarsi in tutti i tessuti che esprimono il collagene di tipo I. Di queste le principali sono la colorazione blu delle sclere, anomalie dentali, ipermobilità articolare, perdita dell’udito, debolezza muscolare, difetti valvolari cardiaci e complicanze respiratorie secondarie ad una ridotta funzionalità polmonare (1,3).

In circa l’85% dei casi, l’OI è associata a mutazioni trasmesse con modalità autosomica dominante nei geni COL1A1 e COL1A2 che codificano per le catene α1 e α2 del collagene di tipo I, la proteina più abbondante delle matrici extracellulari di ossa, pelle e tendini. Si stima che alterazioni in geni diversi da quelli del collagene di tipo I siano responsabili del restante 15%-25% dei casi di OI (1,2).

L’identificazione nel 2006 del primo gene per l’OI associato a mutazione recessiva ha dato il via a un’esplosione di nuove entusiasmanti informazioni sulla genetica e sul meccanismo patogenetico di questa displasia ossea. Da allora, negli ultimi 15 anni, un numero sempre crescente di varianti patogene in diversi geni aggiuntivi sono state associate a forme recessive (più comunemente) e X-linked della malattia. Lo studio di questi geni ha prodotto una ricchezza di informazioni e nuove intuizioni relativamente al processo di formazione e mineralizzazione dell’osso. Molti di questi geni codificano proteine che svolgono un ruolo importante nel ripiegamento del procollagene e nelle modifiche post-trasduzionali intracellulari o extracellulari del collagene di tipo I (es. CRTAP, P3H1, PPIB e BMP1), o nel suo traffico intracellulare (FKBP10 e SERPINH1), così come nel controllo di qualità della sintesi proteica e nella risposta allo stress del reticolo endoplasmatico (ER) (CREB3L1 e MBTPS2) (1). Alcuni geni codificano proteine che sono direttamente secrete dagli osteoblasti e possono legarsi al collagene nella matrice e influenzare la sua mineralizzazione durante la formazione dell’osso (SERPINF1 e SPARC) (1). Alcuni giocano un ruolo importante nella funzione anabolica ossea della via di segnalazione canonica WNT (LRP5, WNT1 e MESD) e, oltre all’OI, possono essere associati all’osteoporosi generalizzata (WNT1) o a condizioni simili (LRP5 nella sindrome dello pseudoglioma-osteoporosi) (1, 4). Altri geni invece codificano proteine con una localizzazione intracellulare o nucleare che influenzano la funzione degli osteoblasti in un modo che non è ancora completamente compreso (SP7 e TENT5A) (1, 5).

L’ampia eterogeneità genetica attualmente identificata e tuttavia in continua evoluzione si correla ad un’altrettanta ampia variabilità fenotipica dell’OI.

La gravità fenotipica dell’OI legata a COL1A1/COL1A2 dipende in gran parte dalla natura delle mutazioni del collagene di tipo I (1, 2). Le varianti patogene che alterano la struttura del collagene di tipo I (difetti qualitativi del collagene) sono generalmente associate a un fenotipo clinico da moderato a grave. Le varianti patogene che causano aploinsufficienza (difetti quantitativi del collagene) risultano in una quantità ridotta di un collagene strutturalmente normale e tipicamente sono associate a un fenotipo clinico più lieve (1, 2). Le varianti patogene nei geni che funzionano nella biosintesi del collagene hanno un impatto sulla resistenza ossea interrompendo la sintesi, le modifiche post-traslazione, il traffico intracellulare, l’assemblaggio e la reticolazione della molecola di collagene e provocano un fenotipo OI da moderato a grave (1, 6, 7). È importante, tuttavia, sottolineare come questa correlazione genotipo-fenotipo non sia assoluta, in quanto una certa variabilità clinica è presente anche tra i membri della famiglia che portano la stessa variante.

Una classificazione clinica dell’OI fu stabilita per la prima volta da Sillence nel 1979 (8), il quale, sulla base delle caratteristiche cliniche e radiografiche suddivideva l’OI in quattro principali sottogruppi: tipo I, con fenotipo lieve non deformante, caratterizzato da sclere blu, statura quasi normale e perdita dell’udito tardiva, senza apparente dentinogenesi imperfetta; tipo II, associato a letalità perinatale; tipo III, con fenotipo deformante progressivo non letale; tipo IV, con una gravità moderata, intermedia tra i tipi I e III,  fenotipicamente caratterizzato da sclere bianche, bassa statura, deformità ossea e dentinogenesi imperfetta.

Questa classificazione è stata successivamente ampliata sulla base di caratteristiche cliniche distintive ed è stata oggetto di successivi rimaneggiamenti. La rivista Nosology and Classification of Genetic Skeletal Disorders identifica ad oggi 5 forme cliniche di OI, aggiungendo alle precedenti già note la forma OI tipo V caratterizzata da calcificazione delle membrane interossee e/o callo ipertrofico (9).

Tuttavia, negli ultimi anni, l’elenco crescente di geni associati a forme più rare di OI e la più profonda comprensione dei diversi modelli genetici ad essa associati all’OI hanno portato con sé nuovi approcci di classificazione. Un sistema di classificazione genetica suddivide i vari sottotipi di OI sulla base del gene causale coinvolto. Secondo questo approccio, attualmente le forme riconosciute raggiungono l’OI tipo XXI secondo il database Online Mendelian Inheritance in Man (10).

Indipendentemente dall’eziologia molecolare su cui si è basata la nosologia più recente, la maggior parte delle forme di OI rientrerebbe in uno dei sottotipi di Sillence in base alle caratteristiche cliniche e alla gravità (2), rendendo tale classificazione ancora la più comunemente usata per determinare il trattamento e la prognosi dei pazienti con OI (1, 6).

Nonostante la classificazione fenotipica si sia dimostrata più utile nel contesto clinico (1, 3), con l’avvento della tecnologia di sequenziamento di nuova generazione, nuovi geni che causano OI e nuove varianti patogene in geni OI già consolidati, continuano ad essere identificati sempre più in famiglie o pazienti apparentemente fenotipicamente simili.

Il progresso nella definizione della genetica molecolare alla base dell’OI ha portato all’identificazione di nuovi bersagli terapeutici. Pertanto, ulteriori avanzamenti nella conoscenza delle basi molecolari specifiche di ogni forma del disturbo potrebbero costituire non solo la base fondamentale per una più specifica diagnosi clinica e un corretto counseling genetico ma anche un traguardo importante in una prospettiva di sviluppo di terapie sempre più mirate necessarie per l’OI (11).

Di seguito proponiamo due articoli di approfondimento che ripercorrono gli aspetti caratteristici dell’OI e descrivono i differenti difetti identificati come responsabili nello sviluppo della patologia, il loro meccanismo, le loro interrelazioni, oltre a una descrizione approfondita delle vie molecolari compromesse.

  • Forlino A, Marini JC. Osteogenesis imperfecta. 2016 Apr 16;387(10028):1657-71. doi: 10.1016/S0140-6736(15)00728-X. Epub 2015 Nov 3. PMID: 26542481; PMCID: PMC7384887.
    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26542481/
  • Marom R, Rabenhorst BM, Morello R. Osteogenesis imperfecta: an update on clinical features and therapies. Eur J Endocrinol. 2020 Oct;183(4):R95-R106. doi: 10.1530/EJE-20-0299. PMID: 32621590; PMCID: PMC7694877.
    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32621590/

Bibliografia

  1. Marini JC, Forlino A, Bachinger HP, Bishop NJ, Byers PH, Paepe A, Fassier F, Fratzl-Zelman N, Kozloff KM, Krakow D et al. Osteogenesis imperfecta. Nat Rev Dis Primers. 2017. Aug 18;3:17052.
  2. Robinson ME, Rauch F. Mendelian bone fragility disorders. Bone. 2019 Sep;126:11-17. doi: 10.1016/j.bone.2019.04.021. Epub 2019 Apr 27. PMID: 31039433.
  3. Tauer JT, Robinson ME, Rauch F. Osteogenesis Imperfecta: New Perspectives From Clinical and Translational Research. JBMR Plus. 2019. Aug;3(8):e10174.
  4. Moosa S, Yamamoto GL, Garbes L, Keupp K, Beleza-Meireles A, Moreno CA, Valadares ER, de Sousa SB, Maia S, Saraiva J, et al. Autosomal-Recessive Mutations in MESD Cause Osteogenesis Imperfecta. Am J Hum Genet. 2019 Oct 3;105(4):836-843. doi: 10.1016/j.ajhg.2019.08.008. Epub 2019 Sep 26. PMID: 31564437; PMCID: PMC6817720.
  5. Doyard M, Bacrot S, Huber C, Di Rocco M, Goldenberg A, Aglan MS, Brunelle P, Temtamy S, Michot C, Otaify GA, et al. FAM46A mutations are responsible for autosomal recessive osteogenesis imperfecta. J Med Genet. 2018 Apr;55(4):278-284. doi: 10.1136/jmedgenet-2017-104999. Epub 2018 Jan 22. PMID: 29358272.
  6. Marom R, Lee YC, Grafe I, Lee B. Pharmacological and biological therapeutic strategies for osteogenesis imperfecta. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2016 Dec;172(4):367-383. doi: 10.1002/ajmg.c.31532. Epub 2016 Nov 3. PMID: 27813341.
  7. Eyre DR, Weis MA. Bone collagen: new clues to its mineralization mechanism from recessive osteogenesis imperfecta. Calcif Tissue Int. 2013 Oct;93(4):338-47. doi: 10.1007/s00223-013-9723-9. Epub 2013 Mar 19. PMID: 23508630; PMCID: PMC3758449.
  8. Sillence DO, Senn A, Danks DM. Genetic heterogeneity in osteogenesis imperfecta. J Med Genet. 1979 Apr;16(2):101-16. doi: 10.1136/jmg.16.2.101. PMID: 458828; PMCID: PMC1012733.
  9. Mortier GR, Cohn DH, Cormier-Daire V, Hall C, Krakow D, Mundlos S, Nishimura G, Robertson S, Sangiorgi L, Savarirayan R, Sillence D, Superti-Furga A, Unger S, Warman ML. Nosology and classification of genetic skeletal disorders: 2019 revision. Am J Med Genet A. 2019 Dec;179(12):2393-2419. doi: 10.1002/ajmg.a.61366. Epub 2019 Oct 21. PMID: 31633310.
  10. https://www.omim.org/
  11. Marom R, Rabenhorst BM, Morello R. Osteogenesis imperfecta: an update on clinical features and therapies. Eur J Endocrinol. 2020 Oct;183(4):R95-R106. doi: 10.1530/EJE-20-0299. PMID: 32621590; PMCID: PMC7694877.