LA DIAGNOSI DI MALATTIA ATTRAVERSO LA COMPLESSITÀ DEL QUADRO CLINICO

da | Mar 15, 2022 | IPOFOSFATASIA

LA DIAGNOSI DI MALATTIA ATTRAVERSO LA COMPLESSITÀ DEL QUADRO CLINICO: l’importanza di una presa in carico globale e tempestiva del paziente con ipofosfatasia

L’ipofosfatasia (HPP) è un raro disordine ereditario caratterizzato da un’alterata mineralizzazione ossea. La mutazione responsabile della patologia causa una ridotta produzione dell’enzima della fosfatasi alcalina tessuto non-specifica (TNAP). Una diminuzione di TNAP non permette la reazione che scinde il pirofosfato inorganico (Ppi) in fosfato inorganico (Pi). La ridotta disponibilità di Pi riduce la mineralizzazione ossea e la concentrazione di osteopontina fosforilata (p-OPN), che riduce ulteriormente la deposizione di minerale nello scheletro. La combinazione di queste alterazioni rende ragione dell’aumentata fragilità ossea che caratterizza i pazienti con HPP, i quali si presentano spesso con un quadro clinico simile a quello del rachitismo/osteomalacia. Alcune tra le principali caratteristiche cliniche e radiologiche includono: ridotta mineralizzazione dell’osso, ossa lunghe arcuate, deformità scheletriche, osteofiti in particolare a livello di ulna e perone, craniosinostosi, fratture e pseudofratture (1).

I principali sottotipi di malattia sono sette (benigno perinatale, letale perinatale, infantile, infantile, adulto, odontoipofosfatasia e pseudoipofosfatasia (2,3)) e si differenziano principalmente per l’età di insorgenza della patologia (4). Recentemente è stata proposta una classificazione semplificata, che raggruppa le forme in tre categorie: la forma severe, la forma moderata, e la forma lieve (5). Nonostante le varie forme di HPP abbiano in comune segni, sintomi e complicanze che spesso si sovrappongono (6, 7-11), ciascun sottotipo presenta delle caratteristiche specifiche che ne influenzano il decorso e la prognosi. In linea generale, le caratteristiche cliniche, ad eccezione dell’HPP benigna perinatale, sono più gravi nei sottotipi ad insorgenza precoce, che sono, inoltre, gravati da una prognosi peggiore a causa di un aumentato rischio di sviluppare complicanze letali come ad esempio l’insufficienza respiratoria, secondaria ad anomalie della gabbia toracica (4).

Oltre all’alterata mineralizzazione ossea, il quadro clinico dei pazienti con HPP è caratterizzato da molteplici manifestazioni extra-scheletriche, tra tutte la più frequente è l’epilessia, che colpisce maggiormente i pazienti con sottotipi di HPP a esordio precoce (4). TNAP è responsabile del funzionamento della vitamina B6, convertendo il piridossal-5′-fosfato (PLP) in piridossal (PL), forma in grado di attraversare la barriera emato-encefalica. Senza questa reazione, il PL non può essere utilizzato per la sintesi dei neurotrasmettitori nel SNC, determinando così l’insorgenza di convulsioni nei pazienti con HPP (12).

In aggiunta alle manifestazioni ossee e neurologiche, i pazienti affetti da HPP possono presentare ulteriori complicanze a carico di altri sistemi e apparati come quello muscolare, respiratorio o renale. Inoltre, sono di frequente riscontro nei pazienti con HPP anomalie dentali che possono richiedere un follow up odontoiatrico periodico e un trattamento specifico (13). Infine, le frequenti manifestazioni di carattere reumatologico, primitive o secondarie al coinvolgimento multisistemico della patologia, rendono spesso difficile il riconoscimento dell’HPP e talvolta sono causa di errate diagnosi in favore di malattie ossee e reumatologiche più comuni (6, 14).

Alcune delle patologie che vengono più spesso coinvolte nella diagnosi differenziale sono rachitismo, osteomalacia, osteogenesi imperfetta, osteoporosi, osteoartrite, malattia parodontale e condrodisplasia (4,13).  La limitata consapevolezza dell’HPP rimane ad oggi ancora la principale causa di diagnosi ritardate o errate (6, 15).  Le caratteristiche cliniche, i reperti radiologici e biochimici dovrebbero far nascere il sospetto e incoraggiare l’inclusione dell’HPP nella diagnosi differenziale. I biomarcatori, in particolare la fosfatasi alcalina (ALP), sono strumenti importanti per la diagnosi. Tuttavia, può essere necessario ricorrere ai test genetici per la conferma diagnostica e il counselling genetico. Una volta stabilita la diagnosi, è necessario avviare tempestivamente un percorso di gestione della patologia che tenga in considerazione l’ampia variabilità di manifestazioni cliniche correlate all’HPP. Pertanto, oltre alla terapia enzimatica sostitutiva, che oggi rappresenta il principale trattamento per l’HPP (1), la presa in carico del paziente deve essere globale e deve avvalersi del contributo integrato di diversi specialisti e di trattamenti farmacologici, chirurgici e riabilitativi, finalizzati al miglioramento della qualità di vita di questi pazienti. Ulteriori terapie di supporto possono includere supporto ventilatorio, fisioterapia, terapia occupazionale, gestione del dolore cronico e delle fratture. In alcuni casi, le fratture che non guariscono o la craniosinostosi possono richiedere un intervento chirurgico di correzione (16, 17).

La letteratura attualmente disponibile in merito al’HPP evidenzia i risultati più recenti inerenti questa patologia con lo scopo di aumentarne la consapevolezza e prevenire diagnosi ritardate o errate, così da incoraggiare una cura appropriata ed evitare trattamenti che potrebbero essere controindicati. Per approfondire ulteriormente gli aspetti in merito riguardanti la fisiopatologia, le manifestazioni cliniche e il corretto approccio diagnostico-terapeutico all’HPP consigliamo la lettura di un interessante lavoro qui di seguito menzionato.

  • Bangura A, Wright L, Shuler T. Hypophosphatasia: Current Literature for Pathophysiology, Clinical Manifestations, Diagnosis, and Treatment. Cureus. 2020 Jun 13;12(6):e8594. doi: 10.7759/cureus.8594. PMID: 32676235; PMCID: PMC7362651.

Bibliografia

  1. Michigami T, Ohata Y, Fujiwara M, et al. Clinical practice guidelines for hypophosphatasia. Clin Pediatr Endocrinol. 2020;29:9–24.
  2. Yu F, Wang J, Xu X. Lethal perinatal hypophosphatasia caused by a novel compound heterozygous mutation: a case report. BMC Pediatr. 2019;19:109.
  3. Esmel-Vilomara R, Hernández S, Campos-Martorel A, González-Roca E, Yeste D, Castillo F. Hypophosphatasia: a novel mutation associated with an atypical newborn presentation. J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2020;12:104–108.
  4. Martos-Moreno GÁ, Calzada J, Couce ML, Argente J. Hypophosphatasia: clinical manifestations, diagnostic recommendations and therapeutic options. An Pediatr. 2018;88:356.
  5. Fenn JS, Lorde N, Ward JM, Borovickova I. Hypophosphatasia. J Clin Pathol 2021;74:635-640
  6. Conti F, Ciullini L, Pugliese G. Hypophosphatasia: clinical manifestation and burden of disease in adult patients. Clin Cases Miner Bone Metab. 2017;14:230–234.
  7. Kishnani PS, Rush ET, Arundel P, et al. Monitoring guidance for patients with hypophosphatasia treated with asfotase alfa. Mol Genet Metab. 2017;122:4–17.
  8. Reibel A, Manière MC, Clauss F, Droz D, Alembik Y, Mornet E, Bloch-Zupan A. Orodental phenotype and genotype findings in all subtypes of hypophosphatasia. Orphanet J Rare Dis. 2009;4:6.
  9. Mori M, Dearmey SL, Weber TJ, Kishnani P. Case series: odontohypophosphatasia or missed diagnosis of childhood/adult-onset hypophosphatasia? – call for a long-term follow-up of premature loss of primary teeth. Bone Rep. 2016;5:228–232.
  10. Lam ACF, Lam STS, Lam CW, Tang MHY, Chu JWY. A case of perinatal lethal form of hypophosphatasia; and review of literatures. http://www.hkjpaed.org/pdf/2006;11;341-346.pdf HK J Paediatr. 2006;11:341–346.
  11. Whyte MP, Walkenhorst DA, Fedde KN, Henthorn PS, Hill CS. Hypophosphatasia: levels of bone alkaline phosphatase immunoreactivity in serum reflect disease severity. J Clin Endocrinol Metab. 1996;81:2142–2148.
  12. Colazo J, Hu J, Dahir K, Simmons J. Neurological symptoms in hypophosphatasia. Osteoporos Int. 2018;30:469–480.
  13. Clinical manifestations and low alkaline phosphatase (alp) activity can confirm a diagnosis of hypophosphatasia (hpp) [May;2020 ];https://hypophosphatasia.com/hcp/accurately-diagnose/low-alp-can-differentiate-hpp 2020
  14. Briot K, Roux C. Adult hypophosphatasia. Curr Opin Rheumatol. 2016;28:448–451.
  15. Högler W, Langman C, Silva HGD, et al. Diagnostic delay is common among patients with hypophosphatasia: initial findings from a longitudinal, prospective, global registry. BMC Musculoskelet Disord. 2019;20:80.
  16. Bishop N. Clinical management of hypophosphatasia. Clin Cases Miner Bone Metab. 2015;12:157–164.
  17. Choida V, Bubbear JS. Update on the management of hypophosphatasia. Ther Adv Musculoskelet Dis. 2019;11:1–8.