IPOFOSFATEMIA X-LINKED: DALLA PATOGENESI ALLE PRINCIPALI MANIFESTAZIONI CLINICHE

da | Ott 5, 2021 | IPOFOSFATEMIA X-LINKED

IPOFOSFATEMIA X-LINKED: DALLA PATOGENESI ALLE PRINCIPALI MANIFESTAZIONI CLINICHE

L’ipofosfatemia X-linked (XLH) è una malattia ereditaria del metabolismo dei fosfati le cui principali manifestazioni di malattia sono una crescita ridotta, rachitismo, osteomalacia, deformità scheletriche, spesso associate ad ascessi dentali, deficit uditivi, osteoartrite e disfunzione muscolare. La patogenesi è legata alla presenza di variazioni del gene PHEX, che comportano una mancata sintesi della proteina. Dal punto di vista biochimico, XLH è caratterizzata da un’elevata concentrazione del fattore di crescita dei fibroblasti 23 (FGF23).

L’evidenza disponibile in letteratura ha mostrato che il deficit di PHEX aumenta il deposito scheletrico di osteopontina (OPN) [1], molecola che contribuisce all’inibizione locale della mineralizzazione [1] e promuove la sintesi di FGF23. L’aumento di FGF23 a sua volta stimola l’escrezione urinaria di fosfato e ne riduce l’assorbimento a livello intestinale, oltre a influenzare la sintesi di vitamina D che si mantiene a livelli bassi o normali nonostante l’ipofosfatemia [2]. L’insufficienza di fosfato e i livelli inappropriatamente bassi di calcitriolo (1,25(OH)2D o vitamina D attiva) rappresentano il substrato biochimico principalmente coinvolto nella genesi dei sintomi principali della XLH.

Il quadro clinico della XLH è caratterizzato da una discreta variabilità fenotipica. Le manifestazioni scheletriche sono dovute al deficit di mineralizzazione. A partire dai 12-24 mesi di età si osservano deformità ossee, soprattutto a carico delle ossa lunghe a rapido accrescimento. Con l’inizio della attività deambulatoria le ossa degli arti inferiori vanno incontro ad un progressivo incurvamento (che può essere sia in valgismo, sia in varismo). Col tempo si osserva una bassa statura disarmonica. Un segno precoce riscontrato è quello di una craniosinostosi, che risulta dalla fusione prematura delle suture craniche durante lo sviluppo. Oltre alle anomalie craniche, la craniosinostosi e la difettosa mineralizzazione cranica nei pazienti XLH possono essere associate alle malformazioni di Arnold-Chiari, con gravi complicanze a carico del sistema nervoso centrale [3].

Tra le manifestazioni più tipiche della malattia rientra senza dubbio il severo coinvolgimento dei denti, con sviluppo di ascessi dentali, problemi parodontali e malocclusione [4]. Anche se le manifestazioni dentali della XLH sono state ben esaminate, i meccanismi molecolari responsabili sono ancora poco compresi [4]. Tuttavia, nei bambini con XLH, segni distintivi sono la presenza di una grave sotto-mineralizzazione della dentina circumpolare, ampi spazi interglobulari, camere pulpari allargate e corni pulpari prominenti che si estendono alla giunzione dentino-smalto [5,6]. La natura porosa della dentina nei bambini con XLH rende i loro denti soggetti a invasione batterica, ascessi e necrosi [6], che spesso si verificano de novo in assenza di danni preesistenti [7]. A queste alterazioni, si aggiungono difetti dello smalto, quali microfessure e una superficiale irregolare [8], e difetti del cemento che diviene più sottile con successivo coinvolgimento del legamento parodontale e/o dell’osso alveolare e conseguente perdita di attacco dentale [9].

Un’altra comune manifestazione di malattia nei pazienti con XLH è rappresentata dal dolore e dalla debolezza muscolari [10-11]. I soggetti con rachitismo ipofosfatemico ereditario, pur in assenza di alterazioni della massa muscolare e di deformità degli arti inferiori, sembrano mostrare una minore resistenza allo sforzo, ed una diminuita forza e potenza muscolari [12,13]. A supporto della natura multiforme di tale disturbo [14,15], ci sono le contrastanti conclusioni di diversi studi, alcuni dei quali hanno messo in luce forti correlazioni tra livelli estremi di fosfato e forza muscolare compromessa in contrapposizione con i risultati di altri autori che hanno associato la debolezza muscolare a livelli ridotti di fosfato nel sangue.

Nel quadro clinico dell’HXL sono descritte anche manifestazioni extra-ossee. Ne costituisce un valido esempio, la perdita dell’udito riscontrata in una modesta percentuale di soggetti affetti, che interessa le basse e alte frequenze, che può essere associata a tinnito e vertigini, e i cui complessi meccanismi molecolari sono stati oggetto di diversi studi [16, 17].

Negli ultimi anni c’è stato un notevole progresso nella conoscenza della patogenesi della XLH, tale per cui, la maggior parte delle manifestazioni della patologia sono ora note per essere causate dall’ipofosfatemia indotta dall’FGF23 derivante dalla downregolazione dei trasportatori di sodio-fosfato nel tubulo distale renale e dalla repressione del calcitriolo sierico.

Di seguito viene proposta la lettura di un articolo che esplora dettagliatamente i meccanismi con cui l’eccesso di FGF23 contribuisce alle manifestazioni cliniche e alla morbilità della XLH e ne descrive il ruolo centrale nella fisiopatologia della patologia, delineando le prove che collegano l’upregolazione di FGF23 alle manifestazioni della XLH attraverso i vari e complessi percorsi molecolari coinvolti.

  • Beck-Nielsen SS, Mughal Z, Haffner D, Nilsson O, Levtchenko E, Ariceta G, de Lucas Collantes C, Schnabel D, Jandhyala R, Mäkitie O. FGF23 and its role in X-linked hypophosphatemia-related morbidity. Orphanet J Rare Dis. 2019 Feb 26;14(1):58. doi: 10.1186/s13023-019-1014-8. PMID: 30808384; PMCID: PMC6390548.
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30808384/

Bibliografia

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  2. Imel EA, DiMeglio LA, Hui SL, Carpenter TO, Econs MJ. Treatment of X-linked hypophosphatemia with calcitriol and phosphate increases circulating fibroblast growth factor 23 concentrations. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95:1846–50.
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  15. Chen Y-Y, Kao T-W, Chou C-W, Wu C-J, Yang H-F, Lai C-H, et al. Exploring the Link between Serum Phosphate Levels and Low Muscle Strength, Dynapenia, and Sarcopenia. Sci Rep. 2018;8:3573.
  16. Cherian KE, Kapoor N, Mathews SS, Paul TV. Endocrine Glands and Hearing: Auditory Manifestations of Various Endocrine and Metabolic Conditions. Indian J Endocrinol Metab. 2017;21:464–9.
  17. Wick CC, Lin SJ, Yu H, Megerian CA, Zheng QY. Treatment of ear and bone disease in the Phex mouse mutant with dietary supplementation. Am J Otolaryngol. 2017;38:44–51.