IPOFOSFATASIA: LA SFIDA DI UNA DIAGNOSI PRECOCE

da | Dic 20, 2021 | IPOFOSFATASIA

IPOFOSFATASIA: LA SFIDA DI UNA DIAGNOSI PRECOCE

L’ipofosfatasia (HPP), è disordine ereditario del metabolismo osseo caratterizzato da un’alterazione dei processi di mineralizzazione. Sono stati identificati sette sottotipi di HPP che si distinguono principalmente per l’età di insorgenza della patologia. Tale classificazione può, senza dubbio, rappresentare un valido ausilio per i clinici ai fini di una tempestiva e corretta identificazione dei principali segni e sintomi della patologia; ciò nonostante, la limitata consapevolezza della condizione, oltre che la necessità di orientarsi nella diagnosi differenziale con patologie simili nella presentazione clinica ma con una maggiore prevalenza rispetto ad HPP, determinano spesso errori o ritardi nella diagnosi.

In letteratura sono riportati i risultati di due recenti studi che hanno evidenziato l’importanza di raccogliere la sfida di una diagnosi precoce di HPP.

Il primo dei due studi fa riferimento alla revisione retrospettiva proposta da Vogt M., et al., pubblicata nel 2020, che ha analizzato i dati longitudinali di 50 pazienti pediatrici con HPP diagnosticati e seguiti negli ultimi 25 anni presso l’ospedale universitario pediatrico di Wuerzburg, in Germania [1].

Dallo studio è emerso che il ritardo nella diagnosi di HPP non interessa le forme perinatali, le quali, in virtù della gravità del quadro clinico che le caratterizza, sono accompagnate da una diagnosi spesso tempestiva. Ritardi sostanziali, tra l’esordio dei primi sintomi ed il raggiungimento di una corretta diagnosi, riguardano, piuttosto, le forme di HPP infantile con un ritardo diagnostico stimato tra i 12 e i 22,5 mesi. Tra le varie ragioni alla base di tale evidenza, gli autori ipotizzano la presenza di una diffusa scarsa consapevolezza, l’eterogeneità delle manifestazioni della malattia, soprattutto nelle forme clinicamente più “lievi”, e la mancanza di linee guida diagnostiche.

Risultati simili erano stati pubblicati già precedentemente, nel 2019, da Högler et al. in uno studio osservazionale, prospettico, multinazionale, che aveva analizzato i dati anamnestici (raccolti tra il 2015 e il 2017) di 269 pazienti di 11 paesi diversi (121 bambini e 148 adulti) contenuti nel Registro Globale HPP. Dai risultati dello studio appare evidente che il ritardo diagnostico riguarda sia i bambini sia gli adulti. Per quanto riguarda le forme infantili, il ritardo nella diagnosi è stimato al di sotto di una settimana per i bambini con esordio di HPP < 1 anno, e di 8,4 mesi per i bambini con prime manifestazioni di malattia oltre 1 anno di età [2].

I risultati sopra riportati conferiscono una stima quantitativa del problema riguardante la diagnosi spesso tardiva che colpisce i pazienti con HPP. Una diagnosi errata può peggiorare la prognosi a causa di due principali fattori: da un lato il potenziale trattamento ritardato, dall’altro l’inizio di un trattamento controindicato. Infatti, molti farmaci utilizzati per la maggior parte dei disturbi ossei, come i bifosfonati, possono peggiorare i sintomi nei pazienti con HPP [3].

Appare, dunque, necessario identificare un iter diagnostico chiaro che si avvalga di un’attenta raccolta anamnestica e un esame obiettivo accurato, finalizzati a evidenziare e riconoscere precocemente le principali manifestazioni cliniche di HPP. Le caratteristiche cliniche, i reperti radiologici e i livelli dei biomarcatori dovrebbero far nascere il sospetto e guidare il clinico nella diagnosi differenziale di HPP.

Attraverso una revisione sistematica della letteratura, uno studio giapponese, ha recentemente tentato di definire delle linee guida diagnostiche, le quali, pur non essendo state ampiamente accettate, rappresentano, tuttavia, un potenziale indirizzo pratico, utile a orientare il clinico nel percorso diagnostico di HPP, mediante la definizione di un algoritmo che prevede il rilevamento di segni e sintomi, la valutazione dei biomarcatori e, in una fase successiva, l’esecuzione del test genetico per la diagnosi definitiva [4,5]. Gli autori dello studio raccomandano di orientare la diagnosi di HPP sulla base dei sintomi clinici, dei reperti radiologici e dei risultati dei test biochimici, che vengono, di seguito, brevemente descritti.

Le principali caratteristiche cliniche dell’HPP riguardano alterazioni muscolo-scheletriche e dentali; tuttavia, non è infrequente il riscontro di manifestazioni respiratorie, neurologiche, reumatologiche e metaboliche all’interno del quadro clinico di presentazione dell’HPP. I principali segni e sintomi che vengono descritti come maggiormente frequenti comprendono: multiple fratture, deformità ossee, insufficienza respiratoria, convulsioni, craniosinostosi prematura, ipercalcemia e ipercalciuria, calcificazioni ectopiche, perdita prematura dei denti decidui, debolezza muscolare e ritardo nello sviluppo motorio.

I segni radiografici variano a seconda dell’età e della gravità della patologia, e possono includere: segni di ipomineralizzazione ossea, modificazioni simili al rachitismo, “lingue” metafisarie di radiolucenza, deformità ossea, ossa lunghe arcuate, osteofiti in particolare a livello di ulna e perone, craniosinostosi, segni radiografici di fratture e pseudofratture [5]. 

Il passo successivo nell’iter diagnostico dovrebbe includere la ricerca di alterazioni di laboratorio suggestive di HPP. A causa della compromissione della fosfatasi alcalina non tessuto-specifica (TNSALP), i pazienti con HPP avranno biomarcatori diagnostici legati alla riduzione dell’attività enzimatica di TNSALP e ai suoi substrati. La principale alterazione riguarda la presenza di bassi livelli di ALP nel plasma. È importante notare che molte condizioni riducono i livelli plasmatici di ALP; pertanto, l’HPP viene diagnosticata principalmente attraverso l’esclusione di altre malattie [6]. Inoltre, i livelli plasmatici di ALP cambiano con l’età. La crescita ossea, caratterizzata da una maggiore attività nei bambini e negli adolescenti, deve essere valutata facendo riferimento al corretto range di normalità dell’ALP plasmatica, range che risulterà più alto rispetto a quello degli adulti [7]. Oltre alla diminuzione dei livelli plasmatici di ALP, i pazienti con HPP possono mostrare livelli aumentati nel plasma di pirofosfato (PPi) e di piridossal fosfato (PLP) e un aumento dei livelli di fosfoetanolamina (PEA) nelle urine [6]. Per la diagnosi definitiva e per la consulenza genetica, è raccomandata l’esecuzione del test genetico per la ricerca del gene mutato ALPL, mentre l’accuratezza della valutazione della gravità della patologia tramite test genetici appare limitata.

Nonostante la letteratura scientifica attualmente disponibile offra l’evidenza di un sempre maggiore sforzo atto a identificare le più corrette strategie diagnostiche per HPP, risulta ancora chiara la necessità di aumentare la consapevolezza della malattia, di elaborare delle linee guida diagnostiche per HPP che siano ampiamente accettate, al fine di ridurre i ritardi diagnostici e minimizzare l’inizio di trattamenti inefficaci o controindicati.

Per ulteriori approfondimenti in merito ai risultati degli studi citati nel presente articolo, si rimanda ai testi integrali disponibili per la consultazione su PubMed ai seguenti indirizzi:

  • Högler W, Langman C, Gomes da Silva H, et al. Diagnostic delay is common among patients with hypophosphatasia: initial findings from a longitudinal, prospective, global registry. BMC Musculoskelet Disord. 2019;20(1):80. Published 2019 Feb 14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30764793/
  • Vogt M, Girschick H, Schweitzer T, et al. Pediatric hypophosphatasia: lessons learned from a retrospective single-center chart review of 50 children. Orphanet J Rare Dis. 2020;15(1):212. Published 2020 Aug 18. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32811521/

 

Bibliografia
  1. Vogt M, Girschick H, Schweitzer T, et al. Pediatric hypophosphatasia: lessons learned from a retrospective single-center chart review of 50 children. Orphanet J Rare Dis. 2020;15(1):212. Published 2020 Aug 18.
  2. Högler W, Langman C, Gomes da Silva H, et al. Diagnostic delay is common among patients with hypophosphatasia: initial findings from a longitudinal, prospective, global registry. BMC Musculoskelet Disord. 2019;20(1):80. Published 2019 Feb 14.
  3. Hypophosphatasia: clinical manifestation and burden of disease in adult patients. Conti F, Ciullini L, Pugliese G. Clin Cases Miner Bone Metab. 2017;14:230–234.
  4. Hypophosphatasia: clinical manifestations, diagnostic recommendations and therapeutic options. Martos-Moreno GÁ, Calzada J, Couce ML, Argente J. An Pediatr. 2018;88:356.
  5. Clinical practice guidelines for hypophosphatasia. Michigami T, Ohata Y, Fujiwara M, et al. Clin Pediatr Endocrinol. 2020;29:9–24.
  6. Monitoring guidance for patients with hypophosphatasia treated with asfotase alfa. Kishnani PS, Rush ET, Arundel P, et al. Mol Genet Metab. 2017;122:4–17.
  7. Clinical management of hypophosphatasia. Bishop N. Clin Cases Miner Bone Metab. 2015;12:157–164.