LA TERAPIA NELL’XLH: l’approccio convenzionale e le nuove opportunità terapeutiche

da | Mar 15, 2022 | IPOFOSFATEMIA X-LINKED

LA TERAPIA NELL’XLH: l’approccio convenzionale e le nuove opportunità terapeutiche

 

L’ipofosfatemia legata all’X (XLH) rappresenta la forma ereditaria più comune di rachitismo. Tale condizione è caratterizzata da una produzione in eccesso del fattore di crescita dei fibroblasti 23 (FGF23) che causa un’eccessiva escrezione renale di fosfato e una ridotta sintesi di 1,25-diidrossivitamina D, con conseguenti basse concentrazioni di fosfato sierico. L’ipofosfatemia determina rachitismo e diminuisce la mineralizzazione dell’osso esistente causando osteomalacia. 

Nelle forme di XLH ad esordio precoce, generalmente diagnosticate durante la gravidanza o subito dopo la nascita, una mutazione genetica nota in un genitore affetto permette generalmente una diagnosi precoce e un intervento terapeutico tempestivo (1). Le forme a esordio più tardivo, invece, si presentano spesso durante l’infanzia e l’adolescenza con deformità ossee e ascessi dentali (1, 2) e la diagnosi si basa sulle alterazioni biochimiche (3) e le specifiche caratteristiche radiologiche, oltre che sui test genetici di conferma, raccomandati soprattutto in assenza di una storia familiare di malattia. Qualunque sia l’età d’esordio della patologia, una diagnosi tempestiva e l’inizio precoce del trattamento rappresentano obiettivi necessari per il raggiungimento di buoni risultati a lungo termine.

Il trattamento della XLH è finalizzato al miglioramento del rachitismo, delle deformità ossee e della mineralizzazione di ossa e denti, all’ottimizzazione della funzionalità muscolare, oltre che alla riduzione del dolore cronico e delle complicanze a lungo termine. Negli ultimi 50 anni, l’approccio terapeutico convenzionale all’XLH ha perseguito l’obiettivo di contrastare l’eccesso di FGF23 con la somministrazione di dosi multiple giornaliere di integratori orali di fosfato e analoghi della vitamina D, con dosaggi raccomandati che variano da 20 a 60 mg/kg/giorno per gli integratori di fosfato, e 1-3 µg/giorno per l’alfacalcidolo o 0,2-1,5 µg/giorno per il calcitriolo (1, 2, 4). Il trattamento convenzionale è spesso gravato da una compliance variabile e da una scarsa tollerabilità, compresi sintomi gastrointestinali come diarrea e crampi addominali. Il trattamento dovrebbe essere continuato almeno fino al completamento della crescita e titolato in base alle variazioni dell’ALP sierica, del PTH, della gravità del rachitismo e della velocità di accrescimento. Viceversa, la terapia non dovrebbe essere titolata verso livelli di fosfato sierico normali, in quanto i tentativi in tal senso provocano effetti collaterali e iperparatiroidismo secondario e terziario. Un adeguato monitoraggio, in corso di trattamento, prevede ecografie renali annuali per il rischio di nefrocalcinosi (5) e il mantenimento di livelli soddisfacenti di 25OH-vitamina D. 

Recentemente, è stato introdotto un nuovo trattamento specifico che mira a contrastare la causa primaria della patologia ripristinando così una corretta omeostasi del fosfato. Burosumab è un anticorpo monoclonale umano ricombinante anti-FGF23 che contrastando l’eccesso di FGF23, ripristina l’azione dei co-trasportatori renali NPT, migliorando così il riassorbimento dei fosfati e normalizzandone i livelli sierici. Il primo studio di fase 1 su burosumab, che ha arruolato 38 pazienti adulti con XLH, ha dimostrato un aumento del fosfato sierico, della 1,25(OH)-vitamina D e del rapporto TmP/GFR, con un profilo di sicurezza e tollerabilità accettabile (6). I successivi studi condotti su pazienti pediatrici hanno confermato la sicurezza e l’efficacia di burosumab nei bambini di età compresa tra 5 e 12 anni (7) e in quelli di età compresa tra 1 e 4 anni (8) determinando nel 2018 l’approvazione all’impiego del farmaco da parte della FDA e dell’EMA. L’EMA ha approvato condizionatamente l’uso di burosumab nei bambini di età pari o superiore a 1 anno, con evidenza radiografica di malattia ossea, durante la crescita fino all’adolescenza. Il dosaggio iniziale approvato dall’EMA è di 0,4 mg/kg per via sottocutanea ogni 2 settimane nei bambini, con 0,8 mg/kg come dosaggio di mantenimento e una dose massima di 90 mg. Il dosaggio iniziale approvato dalla FDA è di 0,8 mg/kg ogni 2 settimane nei bambini da 1 anno in su e 1 mg/kg ogni 4 settimane negli adulti, con una dose massima di 90 mg (9). Nel 2019 è stato pubblicato uno studio di fase 3, condotto su 61 bambini con XLH randomizzati a ricevere un trattamento convenzionale o burosumab (0,8 mg/kg, ogni 2 settimane, per via sottocutanea). A 64 settimane, sono stati notati miglioramenti significativamente maggiori nei bambini con burosumab rispetto al trattamento convenzionale per quanto riguarda le alterazioni radiologiche di rachitismo, le concentrazioni di fosfato, ALP e calcitriolo, TmP/GFR, il tasso di crescita e gli esiti funzionali (10, 11).

Burosumab è considerato un farmaco con una buona tolleranza e con un buon profilo di sicurezza. L’effetto collaterale più comune è un eritema localizzato nel sito di iniezione con risoluzione spontanea dopo poche ore. Effetti collaterali più rari includono cefalea, vomito, piressia, dolore alle estremità e una riduzione dei livelli di 25(OH)-vitamina D. Non ci sono state prove di iperfosfatemia o mineralizzazione ectopica negli studi condotti finora (7).

In base alle informazioni sul prodotto, viene raccomandato il monitoraggio dei livelli di fosfato sierico prima e durante il trattamento con burosumab (ogni 2 settimane per il primo mese, ogni 4 settimane per i successivi 2 mesi e successivamente a discrezione del medico), oltre a controlli successivi ad ogni cambio di dose. L’obiettivo terapeutico è rappresentato dal raggiungimento di livelli di fosfato sierico ai limiti inferiori del normale range di riferimento. I biomarcatori più utili per il monitoraggio del trattamento includono ALP sierica, TmP/GFR, e radiografie del ginocchio e del polso. Inoltre, viene raccomandata la misurazione periodica del calcio e del fosfato nelle urine insieme all’ecografia renale ogni 6 mesi per il primo anno e poi ogni anno (5). Nonostante, l’introduzione di burosumab abbia rivoluzionato il trattamento dell’XLH, ci sono ancora molti aspetti che devono essere esplorati, compreso se gruppi specifici di bambini con XLH rispondano meglio di altri e se tale risposta possa essere prevista. Inoltre, l’azione di burosumab sulla prevenzione delle complicanze dentali, della craniosinostosi e della debolezza muscolare, così come la sicurezza a lungo termine, necessitano di ulteriori studi clinici.

Altre strategie terapeutiche sono state proposte e studiate per il trattamento dei bambini con XLH, tra cui l’ormone della crescita, gli inibitori MAPK, cinacalcet e la calcitonina. Tuttavia, ad oggi, nessuna di queste potenziali opzioni di trattamento è stata sperimentata nei bambini né esistono sufficienti studi sperimentali che possano supportarne l’uso clinico di routine. 

Se da un lato la terapia convenzionale e le nuove strategie terapeutiche di recente introduzione hanno modificato la prognosi dei pazienti con XLH, dall’altro rimane ancora scoperta una percentuale sostanziale di pazienti per cui i benefici terapeutici risultano insufficienti, richiedendo spesso il ricorso a strategie alternative, come ad esempio la correzione chirurgica nel caso di severe deformità scheletriche (12). Infatti, la gestione di alcune delle più frequenti complicanze dell’XLH e delle manifestazioni non muscolo-scheletriche spesso associate alla patologia (ascessi dentali, difetti nella mineralizzazione della dentina e aumentato rischio di malattia parodontale, craniosinostosi, malformazione di Chiari, siringomielia), restano ancora una sfida aperta e l’eventuale ruolo giocato da burosumab nel prevenire tali eventi dovrà essere determinato e/o confermato da studi futuri (11). La complessità di una malattia rara come la XLH non lascia spazio a dubbi che si tratti di una patologia che dovrebbe essere gestita da un team multidisciplinare composto da molteplici specialisti (pediatri, nefrologi, chirurghi ortopedici, genetisti, dentisti, neurochirurghi, radiologi, fisioterapisti) per ottenere i migliori risultati possibili.

Nell’articolo di seguito citato viene proposta una revisione della letteratura che riporta e approfondisce gli obiettivi dell’approccio terapeutico, la gestione e il monitoraggio dei pazienti in corso di terapia, comprese le opportunità e le sfide future del trattamento della XLH nei bambini.

  • Saraff V, Nadar R, Högler W. New Developments in the Treatment of X-Linked Hypophosphataemia: Implications for Clinical Management. Paediatr Drugs. 2020 Apr;22(2):113-121.

 

Bibliografia

  1. Haffner D., Emma F., Eastwood D.M., et al. Clinical practice recommendations for the diagnosis and management of X-linked hypophosphataemia. Nat Rev Nephrol. 2019;15:435–455.
  2. Carpenter T.O., Imel E.A., Holm I.A., et al. A clinician’s guide to X-linked hypophosphatemia. J Bone Miner Res. 2011;26:1381–1388.
  3. Imel E.A., Econs M.J. Approach to the hypophosphatemic patient. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97:696–706.
  4. Linglart A., Biosse-Duplan M., Briot K., et al. Therapeutic management of hypophosphatemic rickets from infancy to adulthood. Endocr Connect. 2014;3:R13–R30.
  5. Rothenbuhler A., Schnabel D., Högler W., Linglart A. Diagnosis, treatment-monitoring and follow-up of children and adolescents with X-linked hypophosphatemia (XLH) Metabolism. 2019.
  6. Carpenter T.O., Imel E.A., Ruppe M.D., et al. Randomized trial of the anti-FGF23 antibody KRN23 in X-linked hypophosphatemia. J Clin Investig. 2014;124:1587–1597.
  7. Carpenter T.O., Whyte M.P., Imel E.A., et al. Burosumab therapy in children with X-linked hypophosphatemia. N Engl J Med. 2018;378:1987–1998.
  8. Whyte M.P., Carpenter T.O., Gottesman G.S., et al. Efficacy and safety of burosumab in children aged 1-4 years with X-linked hypophosphataemia: a multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;7:189–199.
  9. crysvita-epar-product-information_en.pdf [Internet]. https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/crysvita-epar-product-information_en.pdf. Cited 4 July 2019.
  10. Thacher T.D., Pettifor J.M., Tebben P.J., et al. Rickets severity predicts clinical outcomes in children with X-linked hypophosphatemia: utility of the radiographic Rickets Severity Score. Bone. 2019;122:76–81.
  11. Imel E.A., Glorieux F.H., Whyte M.P., et al. Burosumab versus conventional therapy in children with X-linked hypophosphataemia: a randomised, active-controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet Lond Engl. 2019;393(10189):2416–2427.
  12. Evans G.A., Arulanantham K., Gage J.R. Primary hypophosphatemic rickets. Effect of oral phosphate and vitamin D on growth and surgical treatment. J Bone Joint Surg Am. 1980;62:1130–1138.