Raccomandazioni per la gestione e la diagnosi dell’ipofosfatemia X-linked
Per molti anni, non sono state disponibili raccomandazioni basate sull’evidenza in merito alla gestione diagnostica e terapeutica dell’ipofosfatemia X-linked (XLH). Tuttavia, di recente, Nature Review Nephrology ha pubblicato una Consensus Statement che raccoglie le linee guida per la diagnosi e la gestione della XLH. Tale documento ha ricevuto l’approvazione da parte di Società Scientifiche Europee e Internazionali che si occupano di nefrologia, endocrinologia, malattie rare, osteoporosi, periodontologia e malattie pediatriche ortopediche e neurochirurgiche.
In considerazione di tale recente revisione, relativamente alla definizione di un corretto iter diagnostico, il gruppo di ricerca raccomanda che la diagnosi sia basata sull’associazione di risultati clinici, radiologici e biochimici. Sulla base delle indicazioni fornite dagli esperti, una diagnosi di XLH dovrebbe essere considerata nei bambini con evidenza di segni clinici e/o radiologici di rachitismo, ritardo di crescita e livelli sierici di fosfato ridotti, in associazione ad un’aumentata escrezione renale di fosfato e in assenza di carenza di vitamina D o calcio.
A supporto di un corretto inquadramento iniziale, viene raccomandato di eseguire il seguente work-up diagnostico:
– Una valutazione clinica dettagliata, mirata a valutare gli aspetti caratteristici della malattia, quali rachitismo, ritardo di crescita, anomalie dentali e segni di craniosinostosi e/o ipertensione intracranica;
– Una valutazione radiologica per diagnosticare e classificare il rachitismo e le lesioni osteomalaciche;
– Test biochimici mirati a identificare i livelli sierici di fosfato, calcio, fosfatasi alcalina, ormone paratiroideo, 25(OH) vitamina D, 1,25(OH)2D e creatinina, e attraverso l’esame delle urine valutare i livelli urinari di calcio, fosfato e creatinina per il calcolo del riassorbimento tubulare massimo del fosforo per unità di filtrato glomerulare (TmP/GFR) e il rapporto tra le concentrazioni urinarie di calcio e di creatinina, utili nella diagnosi.
Viene raccomandato di procedere con la conferma della diagnosi clinica di XLH attraverso l’analisi genetica del gene PHEX. Laddove l’analisi genetica non fosse disponibile, livelli plasmatici elevati del fattore di crescita dei fibroblasti 23 (FGF23) e/o una storia familiare positiva per XLH supporterebbero la diagnosi. In caso di negatività dei risultati derivanti dall’analisi del gene PHEX diventa necessario prendere in considerazione altre cause di ipofosfatemia ereditaria o acquisita. Viceversa, una diagnosi genetica di XLH impone di offrire un’appropriata consulenza genetica ai pazienti affetti e l’avvio di un percorso di monitoraggio e diagnosi delle complicanze più comunemente associate alla malattia.
Raggiunta una diagnosi di XLH, il gruppo di esperti suggerisce che i pazienti siano seguiti a intervalli regolari da un team multidisciplinare, organizzato da un esperto in malattie metaboliche dell’osso. Dal momento che le caratteristiche cliniche, biochimiche e radiologiche e le complicazioni di XLH variano ampiamente da paziente a paziente, il trattamento e il monitoraggio dovrebbero essere adattati al paziente stesso sulla base delle sue manifestazioni cliniche, della storia medica, dello stadio di sviluppo e del giudizio professionale del medico.
Attualmente, la terapia comprende una combinazione di fosforo orale (sali di fosfato) e vitamina D attiva (calcitriolo o alfacalcidolo), da intraprendere non appena viene stabilita la diagnosi. Sono raccomandati adeguamenti degli schemi terapeutici sulla base dell’età di insorgenza e della gravità della patologia, oltre che in considerazione delle eventuali turbe endocrinolgiche e renali, possibili effetti secondari della terapia, e della risposta clinica del paziente in corso di trattamento.
Il trattamento dovrebbe inoltre promuovere interventi mirati a ridurre il dolore osseo e articolare, la deformità, la rigidità e la debolezza muscolare. Questi interventi includono misure aspecifiche, tra cui l’uso di analgesici, infiltrazioni articolari intra-articolari, fisioterapia, riabilitazione, attività fisica e trattamento non farmacologico del dolore.
Lo stile di vita del paziente ricopre un ruolo importante, sia per compensare possibili alterazioni del metabolismo lipidico e glicidico descritte nel quadro della patologia che per prevenire possibili alterazioni muscoloscheletriche, per cui viene raccomandata l’attività fisica secondo abilità residua del paziente.
Nel febbraio 2018, L’European Medicines Agency (EMA) ha approvato l’utilizzo di Burosumab, un anticorpo monoclonale umano diretto contro FGF23 che ha mostrato dei sensibili miglioramenti radiologici, per questa malattia. Nell’Aprile 2018 la Food and Drug Administration (FDA) ne ha approvato l’utilizzo in bambini di almeno un anno e negli adulti, sebbene questo farmaco sia ancora sottoposto a stretto monitoraggio. Dalla Consensus Statement proviene la raccomandazione a considerare il trattamento con Burosumab nei bambini con XLH e negli adolescenti nelle seguenti situazioni: evidenza radiografica di malattia ossea manifesta e malattia refrattaria alla terapia convenzionale o in caso di incapacità del paziente di aderire alla terapia convenzionale o per complicazioni legate all’assunzione della stessa.
In conclusione, la XLH è una malattia che determina un’alterazione e una sostanziale modifica della qualità della vita dei pazienti affetti. La natura della patologia e la sua evoluzione impongono dal momento della diagnosi una presa in carico globale e un approccio multidisciplinare ai pazienti con XLH.
Le raccomandazioni raccolte nella Consensus Statement, nonostante saranno oggetto di ulteriori revisioni in futuro, rappresentano, ad oggi, uno strumento necessario per l’identificazione dei principali criteri per la diagnosi e per il follow-up e si propongono come guida nel trattamento medico della patologia.
Le informazioni e le raccomandazioni raccolte nel Consensus Statement sono disponibili per la consultazione su Pubmed:
Haffner D, Emma F, Eastwood DM, Duplan MB, Bacchetta J, Schnabel D, Wicart P, Bockenhauer D, Santos F, Levtchenko E, Harvengt P, Kirchhoff M, Di Rocco F, Chaussain C, Brandi ML, Savendahl L, Briot K, Kamenicky P, Rejnmark L, Linglart A. Clinical practice recommendations for the diagnosis and management of X-linked hypophosphataemia. Nat Rev Nephrol., 2019).